Một lớp mới của imeglimin thuốc hạ đường huyết: cơ chế độc đáo cho tiềm năng không giới hạn, sẽ được đưa ra vào năm 2021

Poxel SA là một công ty dược phẩm sinh học có trụ sở tại Lyon, Pháp, dành riêng cho việc phát triển các liệu pháp sáng tạo để điều trị các bệnh chuyển hóa, bao gồm tiểu đường loại 2 và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). Gần đây, công ty đã công bố kết quả của hai giai đoạn 3 nghiên cứu (TIMES 2, TIMES 3) của imeglimin thuốc hạ đường huyết đường uống mới trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2 tại Hội nghị thường niên của Hiệp hội nghiên cứu bệnh tiểu đường châu Âu lần thứ 56 (EASD). Kết quả cho thấy, imeglimin đã đạt đến các điểm cuối và mục tiêu chính, và cho thấy sự an toàn và khả năng dung nạp tốt.

Imeglimin là một loại thuốc hạng nhất với cơ chế hoạt động mới (MOA) nhắm mục tiêu đến các chất kích thích sinh học ti thể, có thể cải thiện rối loạn bài tiết insulin và độ nhạy insulin, cả hai đều là những yếu tố quan trọng dẫn đến bệnh tiểu đường loại 2. Imeglimin có một cơ chế hoạt động kép độc đáo và có khả năng điều trị bệnh tiểu đường loại 2 trong tất cả các giai đoạn của mô hình điều trị hiện tại. Nó có thể được sử dụng như một đơn trị liệu hoặc như là một bổ sung cho các liệu pháp hạ đường huyết khác.

Vào tháng 8 năm nay, đối tác của Poxel là Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) đã nộp đơn xin thuốc mới Imeglimin (NDA) tại Nhật Bản, dự kiến sẽ được phê duyệt tiếp thị vào năm 2021. Ứng dụng này dựa trên dữ liệu từ dự án phát triển lâm sàng giai đoạn III TIMES. Dự án bao gồm 3 nghiên cứu giai đoạn III chính (TIMES1, TIMES2, TIMES3), liên quan đến hơn 1.100 bệnh nhân ở Nhật Bản. Trong các nghiên cứu này, liều imeglimin là 1000 mg, bằng miệng hai lần một ngày. Kết quả của nghiên cứu đã xác nhận hiệu quả, an toàn và khả năng dung nạp của imeglimin như một liệu pháp đơn trị liệu, kết hợp với các loại thuốc hạ đường huyết đường uống hoặc các chế phẩm insulin được bán trên thị trường, để điều trị bệnh nhân tiểu đường loại 2 của Nhật Bản.

cấu trúc hóa học imeglimin (nguồn ảnh: Wikipedia)

—-TIMES 2 nghiên cứu: Đó là một 52 tuần, mở nhãn, song song nhóm giai đoạn 3 nghiên cứu đã ghi danh 714 bệnh nhân Nhật Bản với loại 2 bệnh tiểu đường để đánh giá sự an toàn lâu dài và hiệu quả của imeglimin. Trong nghiên cứu này, imeglimin được dùng bằng đường uống (1000 mg, hai lần một ngày) dưới dạng một tác nhân duy nhất hoặc kết hợp với các thuốc hạ đường huyết hiện có, bao gồm thuốc ức chế DPP-4, thuốc ức chế SGLT2 và thuốc A biguanide, thuốc sulfonylurea, thuốc glinide, thuốc ức chế α glucosidase, thuốc thiazolidine và thuốc thụ thể GLP1 tiêm.

Cuộc họp EASD đã báo cáo dữ liệu chi tiết về nhóm điều trị kết hợp của imeglimin và các thuốc hạ đường huyết đường uống khác. Kết quả cho thấy khi kết thúc 52 tuần điều trị, những thay đổi trong HbA1c trong mỗi nhóm điều trị kết hợp từ đường cơ sở là: chất ức chế DPP-4 (-0,92%), thiazolidinedione (-0,88%), thuốc ức chế Enzyme α glucoside (-0,85%), gliclades (-0,70%), metformin (một biguanide, -0,67%), chất ức chế SGLT2 (-0,57%), sulfonylurea (-0,56%). Là một đơn trị liệu với imeglimin, sự thay đổi từ đường cơ sở trong HbA1c là (-0,46%). Cho rằng các chất ức chế DPP-4 đang ở vị trí hàng đầu tại thị trường Nhật Bản, và khoảng 80% bệnh nhân tiểu đường loại 2 được điều trị bằng thuốc này, hiệu quả đáng chú ý được quan sát thấy trong việc áp dụng kết hợp các chất ức chế imeglimin và DPP-4 là rất nổi bật.

Kết quả của nghiên cứu tiếp tục tăng cường các đặc điểm khác biệt của imeglimin, cho thấy imeglimin có cơ chế kép tăng tiết insulin và cải thiện độ nhạy insulin, và cho thấy hiệu quả tăng lên khi kết hợp với các loại thuốc có cơ chế hoạt động bổ sung. Trong nghiên cứu này, imeglimin cho thấy khả năng chịu đựng an toàn tốt và phù hợp với các nghiên cứu trước đây.

—-TIMES 3 nghiên cứu: Đó là một 16 tuần, mù đôi, kiểm soát giả dược, nghiên cứu ngẫu nhiên với một thời gian mở nhãn mở 36 tuần. Nghiên cứu bao gồm tổng cộng 215 bệnh nhân Nhật Bản mắc bệnh tiểu đường loại 2 đã được điều trị insulin với lượng đường trong máu được kiểm soát kém, và đánh giá hiệu quả và an toàn của imeglimin kết hợp với insulin. Điểm cuối chính của nghiên cứu là sự thay đổi từ đường cơ sở trong glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c) ở tuần thứ 16 của điều trị.

Kết quả cho thấy rằng trong mù đôi dùng giả dược kiểm soát giai đoạn ngẫu nhiên, imeglimin kết hợp với liệu pháp insulin cho thấy tác dụng hạ đường huyết đáng kể: ở tuần thứ 16 điều trị, so với nhóm liệu pháp giả dược + insulin, HbA1c trong nhóm trị liệu imeglimin + insulin thấp hơn đáng kể so với đường cơ sở ( HbA1c điều chỉnh giả dược có sự thay đổi trung bình từ đường cơ sở -0,60%), và dữ liệu có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê (p<0.0001), reaching="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="">

Trong giai đoạn mở rộng nhãn, 208 bệnh nhân đã hoàn thành giai đoạn mù đôi 16 tuần đã nhận được imeglimin đường uống (1000 mg, hai lần một ngày) và liệu pháp insulin trong 36 tuần. Vào cuối giai đoạn mở rộng nhãn mở, sự sụt giảm đáng kể trong HbA1c là: (1) Bệnh nhân được điều trị imeglimin và insulin trong 52 tuần (imeglimin + liệu pháp insulin trong 16 tuần, imeglimin + liệu pháp insulin trong 36 tuần) thay đổi từ đường cơ sở thành -0,64%; (2) Đối với những bệnh nhân đã nhận được imeglimin và insulin trong 36 tuần qua (giả dược + insulin trong 16 tuần, imeglimin + insulin trong 36 tuần), sự thay đổi từ đường cơ sở là -0,54%.

Nhìn chung, imeglimin được quan sát thấy có sự an toàn và dung nạp thuận lợi trong suốt 52 tuần. Trong 16 tuần đầu tiên của mù đôi dùng giả dược kiểm soát điều trị, tỷ lệ mắc các tác dụng phụ (TEAE) trong quá trình điều trị là tương tự như của nhóm giả dược. Trong thời gian gia hạn 36 tuần, sự an toàn và khả năng dung nạp phù hợp với phần đầu tiên của thử nghiệm. Không có sự kiện hạ đường huyết nghiêm trọng xảy ra, và hầu hết các báo cáo các sự kiện hạ đường huyết là nhẹ.

Imeglimin thuộc về một lớp mới của các chế phẩm hóa học uống được gọi là Glimins. Đây là sản phẩm ứng cử viên đầu tiên của loại thuốc này để bước vào phát triển lâm sàng. Nó có một cơ chế duy nhất của hành động, mục tiêu ti thể bioenergetics, và là người duy nhất có thể đồng thời nhắm mục tiêu Một loại thuốc hạ đường huyết uống có chức năng trong cả ba cơ quan chính (gan, cơ bắp, và tuyến tụy) cho glucose homeostasis.

Imeglimin đã được chứng minh để giảm lượng đường trong máu bằng cách tăng tiết insulin, cải thiện độ nhạy cảm insulin, và ức chế gluconeogenesis. Cơ chế hoạt động này cũng có khả năng ngăn ngừa rối loạn chức năng nội mô và rối loạn chức năng tâm trương, và có tác dụng bảo vệ các khuyết tật vi mạch và macrovascular gây ra bởi bệnh tiểu đường. Ngoài ra, imeglimin cũng có tác dụng bảo vệ tiềm năng đối với sự sống còn và chức năng của β tế bào.

Cơ chế hoạt động độc đáo này cung cấp cho imeglimin tiềm năng không giới hạn để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 trong hầu hết các giai đoạn của mô hình điều trị hạ đường huyết hiện tại, bao gồm cả đơn trị liệu hoặc như một liệu pháp bổ sung cho các loại thuốc hạ đường huyết khác.

Poxel và Sumitomo Pharmaceuticals đã thiết lập quan hệ đối tác chiến lược vào tháng 10 năm 2017 để phát triển và thương mại hóa imeglimin để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 tại Nhật Bản, Trung Quốc, Hàn Quốc và 9 quốc gia Đông Nam Á và Đông Á khác. Vào tháng 2 năm 2018, Roivant Sciences và Poxel đã ký một thỏa thuận trị giá 650 triệu đô la để phát triển và thương mại hóa imeglimin tại các thị trường bên ngoài các quốc gia và khu vực nói trên, bao gồm Hoa Kỳ và Liên minh châu Âu. Hiện nay, Metavant Sciences và Poxel, các công ty thuộc Roivant Sciences, đang có kế hoạch thực hiện các dự án lâm sàng giai đoạn III tại Hoa Kỳ và Liên minh châu Âu.