Thuốc ức chế Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic được EU phê duyệt

Bristol-Myers Squibb (BMS) gần đây đã thông báo rằng Ủy ban châu Âu (EC) đã cấp ủy quyền tiếp thị đầy đủ cho Inrebic (fedratinib), một chất ức chế JAK2 chọn lọc cao cho bệnh tủy nguyên phát và đa hồng cầu vera Post-myelofibrosis, huyết khối nguyên phát, bệnh nhân người lớn bị bệnh tủy, điều trị lách liên quan đến bệnh (mở rộng lá lách) hoặc các triệu chứng, bao gồm bệnh nhân chưa được điều trị chất ức chế JAK (bệnh nhân ngây thơ ức chế JAK) và Bệnh nhân đã được điều trị bằng ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte uống JAK1 / JAK2 ức chế) (bệnh nhân điều trị bằng thuốc ức chế JAK1 / JAK2) (bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế JAK1 / JAK2).

Điều đáng nói là Inrebic là phương pháp điều trị mới đầu tiên cho bệnh myelofibrosis ở châu Âu trong 10 năm qua, và nó cũng sẽ là chất xơ tủy xương đầu tiên đã thất bại trong điều trị ruxolitinib, không dung nạp với ruxolitinib, hoặc ban đầu được điều trị bằng chất ức chế JAK. Liệu pháp uống mỗi ngày một lần làm giảm đáng kể thể tích lá lách và gánh nặng của các triệu chứng ở bệnh nhân hình thái. Trong mười năm qua, ruxolitinib đã không được sử dụng để điều trị bệnh nhân bị bệnh tủi thân tiến triển. Bệnh tủy xương hiếm gặp này được đặc trưng bởi sự yếu đuối và lách.

Inrebic đã được bristol-Myers Squibb mua lại Xinji trị giá 74 tỷ đô la Mỹ. Vào tháng 8 năm 2019, Inrebic đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để sử dụng trong nguy cơ trung gian-2 và nguy cơ cao (trung bình-2 / nguy cơ cao) nguyên phát hoặc thứ phát (sau đa hồng cầu hoặc huyết khối sau khi thiết yếu) Điều trị tủy xương của bệnh nhân trưởng thành bị xơ hóa. Inrebic đã được chấp thuận thông qua quy trình xem xét ưu tiên của FDA và trước đây đã được cấp chỉ định thuốc mồ côi. Ngoài ra, Inrebic cũng đã được Canada chấp thuận.

Myelofibrosis là một bệnh tủy xương nghiêm trọng phá hủy sản xuất tế bào máu bình thường của cơ thể. Sự chấp thuận này làm cho Inrebic trở thành loại thuốc mới đầu tiên cho bệnh tủa được FDA Hoa Kỳ phê duyệt trong thập kỷ qua và sẽ cung cấp cho bệnh nhân một lựa chọn điều trị bằng miệng một lần mỗi ngày mới. Năm 2011, chất ức chế JAK1 / JAK2 của Novartis / Incyte Jakafi (ruxolitinib) đã được FDA chấp thuận và trở thành loại thuốc đầu tiên điều trị bệnh tủa cơ, được dùng bằng đường uống hai lần một ngày.

Cần lưu ý rằng thông tin toa thuốc sản phẩm của Inrebic đi kèm với cảnh báo hộp đen, cho thấy nguy cơ mắc bệnh não nghiêm trọng và gây tử vong (tổn thương não hoặc rối loạn chức năng), bao gồm cả Wernicke. Trong các nghiên cứu lâm sàng, 1,3% (n = 8/608) bệnh nhân điều trị Inrebic bị bệnh não nặng, trong đó 0,16% (n = 1/608) đã chết. Bệnh não wernicke là một trường hợp khẩn cấp về thần kinh gây ra bởi sự thiếu hụt thiamine (vitamin B1). Tất cả bệnh nhân nên được xét nghiệm nồng độ thiamine trước khi bắt đầu điều trị Inrebic và định kỳ trong quá trình điều trị. Bệnh nhân thiếu thiamine không thể bắt đầu điều trị; thiamine nên được bổ sung trước khi điều trị. Nếu nghi ngờ mắc bệnh não, nên dừng điều trị inrebic ngay lập tức và nên bắt đầu thiamine đường tắm. Theo dõi cho đến khi các triệu chứng biến mất hoặc cải thiện và mức độ thiamine bình thường hóa.

Phê duyệt này dựa trên kết quả nghiên cứu JAKARTA và nghiên cứu JAKARTA2. Điều tra viên của hai nghiên cứu này, Tiến sĩ Claire Harrison, MD, Giáo sư Huyết học tại Guy và St Thomas National Health Trust ở London, cho biết: "Myelofibrosis là một bệnh tủy xương nghiêm trọng thường làm suy nhược mọi người. Chỉ có một chế độ điều trị được phê duyệt. Dữ liệu lâm sàng cho thấy điều trị inrebic dẫn đến giảm đáng kể về mặt lâm sàng về thể tích lá lách và các triệu chứng ở những bệnh nhân đã trải qua điều trị ruxolitinib và đã tiến triển hoặc chưa được điều trị ức chế JAK. Ở Liên minh châu Âu, khoảng 10 năm một lần mỗi năm Một trong 10.000 người được chẩn đoán mắc bệnh tủy xương, và sự chấp thuận ngày nay cung cấp một lựa chọn mới quan trọng cho những bệnh nhân vẫn cần các liệu pháp mới.

Dự án phát triển của Inrebic bao gồm nhiều nghiên cứu (bao gồm nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III JAKARTA và nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II JAKARTA2). Tổng cộng có 608 bệnh nhân đã được điều trị ít nhất một lần (phạm vi liều: 30mg đến 800mg), trong đó 459 trường hợp bệnh nhân myelofibrosis, trong đó có 97 bệnh nhân trước đây đã được điều trị Jakafi.

Sự chấp thuận của EU dựa trên kết quả nghiên cứu JAKARTA và JAKARTA2. JAKARTA là một nghiên cứu ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược ở 289 bệnh nhân bị xơ cứng nguyên phát hoặc thứ phát, những người trước đây chưa được điều trị bằng thuốc ức chế JAK. Nó đánh giá hai liều (400mg và 500mg) của Inrebic so với hiệu quả và an toàn của giả dược. Kết quả cho thấy sau khi kết thúc chu kỳ điều trị thứ sáu, 37% (n = 35/96) bệnh nhân trong nhóm liều Inrebic 400mg đã giảm ≥35% thể tích lá lách so với đường cơ sở, và 40% (n = 36/89) bệnh nhân có các triệu chứng tổng thể của bệnh tủ điện Điểm số được cải thiện ≥50% so với đường cơ sở và nhóm giả dược là 1% (n = 1/96) và 9% (n = 7/81), và dữ liệu khác nhau đáng kể về mặt thống kê (cả hai p<>

JAKARTA2 là một nghiên cứu nhãn mở, một cánh tay được thực hiện ở 97 bệnh nhân bị bệnh tủa nguyên phát hoặc thứ phát, những người trước đây đã được điều trị bằng Jakafi để đánh giá hiệu quả và sự an toàn của Inrebic (liều khởi đầu 400mg). Kết quả cho thấy điều trị Inrebic cho thấy tỷ lệ đáp ứng đáng kể về mặt lâm sàng. Trong số những bệnh nhân có ý định điều trị (ITT, n = 97), 31% bệnh nhân bị giảm thể tích lá lách ≥35% sau chu kỳ điều trị thứ sáu. Trong số 97 bệnh nhân này, 79 (81%) đáp ứng các tiêu chí kháng hoặc không dung nạp Jakafi hẹp hơn. Trong nhóm này, tỷ lệ bệnh nhân giảm thể tích lá lách ≥35% vào cuối chu kỳ thứ 6 là 30% (95% CI: 21, 42), phù hợp với tỷ lệ đáp ứng được quan sát thấy trong dân số ITT. Ngoài ra, trong dân số ITT (95% CI: 18, 37) và bệnh nhân nằm trong phân tích tiêu chí hẹp (95% CI: 17, 39), tỷ lệ bệnh nhân có tỷ lệ thuyên giảm triệu chứng ≥ 50% là 27%.

Cấu trúc phân tử của fedratinib (nguồn ảnh: Wikipedia)

Thành phần dược phẩm hoạt chất của Inrebic là fedratinib, là một chất ức chế kinase đường uống hoạt động chống lại kinase 2 (JAK2) và tyrosine kinase 3 (FLT3) giống như FMS. fedratinib là một chất ức chế chọn lọc của JAK2. So với các thành viên trong gia đình JAK1, JAK3 và TYK2, nó có tác dụng ức chế cao hơn đối với JAK2. Kích hoạt bất thường của JAK2 có liên quan đến các khối u tăng sinh tủy (MPN), bao gồm bệnh tủy và đa nang vera.

Trong các mô hình tế bào biểu hiện đột biến để kích hoạt JAK2 hoặc FLT3, fedratinib có thể làm giảm sự phosphoryl hóa của các đầu dò tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (STAT3/5), ức chế sự tăng sinh tế bào và gây ra cái chết của tế bào apoptotic. Trong một mô hình chuột của bệnh tăng sinh tủy do JAK2V617F điều khiển, fedratinib đã chặn quá trình phosphoryl hóa STAT3/5, cải thiện tỷ lệ sống và cải thiện các triệu chứng liên quan đến bệnh, bao gồm giảm bạch cầu, hematocrit, lách và xơ hóa.