Thuốc ức chế Rubraca điều trị ung thư buồng trứng đột biến BRCA giai đoạn 3 kết quả lâm sàng

Clovis Oncology gần đây đã trình bày dữ liệu từ một nghiên cứu ARIEL4 giai đoạn 3 ngẫu nhiên về thuốc chống ung thư có mục tiêu Rubraca (rucaparib) trong điều trị ung thư buồng trứng tại Hội nghị thường niên lần thứ 52 của Phụ nữ' s Ung thư của Hiệp hội Ung thư Phụ khoa Hoa Kỳ (SGO) vào năm 2021. Dữ liệu cho thấy ở những bệnh nhân đã nhận 2 hoặc nhiều phác đồ hóa trị trước đó, có đột biến BRCA có hại, ung thư buồng trứng tiến triển và tái phát, so với hóa trị liệu chăm sóc tiêu chuẩn (bao gồm cả hóa trị liệu dựa trên bạch kim), Rubrac đã cải thiện đáng kể thời gian sống thêm (PFS) . Việc hoàn thành nghiên cứu ARIEL4 là một cam kết hậu tiếp thị của Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu.

Tiến sĩ Rebecca Kristeleit, nhà nghiên cứu đồng điều phối của nghiên cứu ARIEL4 và chuyên gia tư vấn về ung thư của Tổ chức Y tế Quốc gia Đồng tính nam và St. Thomas ở Vương quốc Anh, cho biết:" Dữ liệu từ nghiên cứu ARIEL4 giúp tăng cường hiểu biết của chúng ta về Rubraca ở phụ nữ có Ung thư buồng trứng tái phát dương tính với đột biến BRCA Hiểu được vai trò của điều trị và sự liên quan lâm sàng của đột biến đảo ngược BRCA. Điều này rất quan trọng vì những phụ nữ mắc bệnh ở giai đoạn nặng hơn có ít lựa chọn điều trị hơn, và việc hiểu các đột biến cụ thể ảnh hưởng như thế nào đến kết quả điều trị ngày càng quan trọng."

ARIEL4 (NCT02855944) là một nghiên cứu đa trung tâm, giai đoạn 3 ngẫu nhiên, trước đó đã nhận được 2 hoặc nhiều phác đồ hóa trị, hoàn toàn nhạy cảm với bạch kim hoặc một phần nhạy cảm với bạch kim hoặc kháng bạch kim, mang đột biến BRCA (bao gồm đột biến dòng mầm và / Hoặc soma đột biến) ở bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát. Điểm kết thúc chính của nghiên cứu là thời gian sống không tiến triển (InvPFS) được đánh giá bởi điều tra viên nghiên cứu, từ quần thể hiệu quả chính (nếu đáng kể) đến quần thể có ý định điều trị (ITT) để phân tích suy giảm dần dần. Quần thể điều trị chính bao gồm một nhóm bệnh nhân có đột biến BRCA có hại, và bệnh nhân có đột biến đảo ngược BRCA bị loại trừ. Việc phát hiện đột biến BRCA được xác định bằng một bộ xét nghiệm máu do Guardant Health phát triển. Sự xuất hiện của các đột biến đảo ngược phục hồi chức năng của protein BRCA có liên quan đến khả năng đề kháng của các bệnh ung thư đột biến BRCA với hóa trị liệu dựa trên bạch kim và các chất ức chế PARP, và tỷ lệ mắc bệnh ở bệnh nhân kháng bạch kim cao hơn ở bệnh nhân nhạy cảm với bạch kim (nghiên cứu ARIEL2 Lần lượt là 13% và 2%).

Nghiên cứu thu nhận 349 bệnh nhân ở Bắc và Nam Mỹ, Châu Âu và Israel. Dân số hiệu quả chính (n=325) bao gồm nhóm bệnh nhân có đột biến BRCA có hại và nhóm bệnh nhân có đột biến đảo ngược BRCA được xác định bằng xét nghiệm máu đã bị loại trừ.

Kết quả cho thấy: (1) Trong quần thể hiệu quả chính (n=325), nghiên cứu đã đạt được điểm cuối chính thành công. So với nhóm hóa trị (n=105), nhóm Rubraca (n=220) có số liệu thống kê ở điểm cuối chính InvPFS Cải thiện đáng kể về ý nghĩa (InvPFS trung bình: 7,4 tháng so với 5,7 tháng; HR=0,64; p=0,001). (2) Trong dân số ITT (n=349), nghiên cứu cũng đạt đến điểm cuối chính. So với nhóm hóa trị (n=116), nhóm Rubraca (n=233) có sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về InvPFS (Median InvPFS: 7,4 tháng so với 5,7 tháng; HR=0,67; p=0,002). (3) Bệnh nhân có đột biến đảo ngược BRCA chiếm 7% số bệnh nhân tham gia nghiên cứu này. Đúng như dự đoán, kết quả InvPFS ở những bệnh nhân này cho thấy lợi ích của việc điều trị bằng Rubraca bị hạn chế.

Tính an toàn của Rubraca được quan sát trong nghiên cứu này rất phù hợp với nhãn của Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu. Trong nghiên cứu, các tác dụng ngoại ý phù hợp với tính an toàn đã biết của Rubraca và hóa trị liệu. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng Rubraca (n=232), các tác dụng ngoại ý cấp ≥3 (GG gt; 5%) phổ biến nhất (TEAE) trong quá trình điều trị là thiếu máu / giảm hemoglobin (22%), giảm bạch cầu trung tính / số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối giảm (10 %), mệt mỏi / mệt mỏi (8%), giảm tiểu cầu / giảm tiểu cầu (8%), và ALT / AST tăng (8%).

Patrick J. Mahaffy, Chủ tịch kiêm Giám đốc điều hành của Clovis Oncology, cho biết:" Dữ liệu từ thử nghiệm ARIEL4 đã nâng cao hiểu biết khoa học về ứng dụng lâm sàng của Rubraca trong điều trị ung thư buồng trứng tiến triển dương tính với đột biến BRCA so với hóa trị. (bao gồm cả hóa trị liệu dựa trên bạch kim). Chúng tôi vẫn cam kết mở rộng các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư và chúng tôi rất vui được chia sẻ những dữ liệu này với các bác sĩ và bệnh nhân của họ để giúp cải thiện tiên lượng của những phụ nữ bị ung thư buồng trứng."

Thành phần dược phẩm hoạt tính của Rubraca là rucaparib, là một chất ức chế poly-ADP ribose polymerase (PARP) đường uống, phân tử nhỏ có thể nhắm mục tiêu PARP1, PARP2 và PARP3. Rucaparib có thể tận dụng các khiếm khuyết trong con đường sửa chữa DNA để ưu tiên tiêu diệt các tế bào ung thư. Phương thức hoạt động này mang lại cho thuốc tiềm năng điều trị một loạt các khối u có khiếm khuyết sửa chữa DNA. PARP có liên quan đến nhiều loại khối u, đặc biệt là ung thư vú và ung thư buồng trứng.

Hiện tại, Rubraca đã chấp thuận 3 chỉ định: (1) như một liệu pháp đơn thuốc để điều trị duy trì cho bệnh nhân trưởng thành bị tái phát ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc phúc mạc với sự thuyên giảm một phần hoặc hoàn toàn của hóa trị liệu chứa bạch kim; (2) Là liệu pháp đơn thuốc cho bệnh nhân người lớn bị ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát trước đó đã điều trị 2 loại hóa trị liệu trở lên và mang đột biến BRCA có hại (mầm và / hoặc soma) liên quan đến biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc điều trị ung thư phúc mạc nguyên phát. (3) Là một liệu pháp đơn trị, nó được sử dụng để điều trị kháng thiến di căn đã nhận liệu pháp điều hướng thụ thể androgen (AR) và hóa trị liệu phân loại, và mang các đột biến BRCA có hại (tế bào mầm và / hoặc tế bào soma). Bệnh nhân người lớn bị ung thư tuyến tiền liệt (mCRPC).