Viên nén hợp chất relugolix đối kháng thụ thể GnRH đường uống: cải thiện đáng kể chứng rong kinh và đau!

Pfizer và Myovant Sciences gần đây đã thông báo rằng họ sẽ đánh giá hai nghiên cứu giai đoạn 3 về viên nén hợp chất relugolix (relugolix 40 mg, estradiol 1,0 mg, norethindrone acetate 0,5 mg) mỗi ngày một lần trong điều trị u xơ tử cung nữ (LIBERTY 1, LIBERTY) 2) Kết quả đã được công bố trên Tạp chí Y học New England (NEJM). Như đã đề cập trước đó, hai nghiên cứu này đã đạt đến điểm cuối chính về tỷ lệ thuyên giảm mất kinh, đồng thời đạt 6 trong số 7 điểm cuối phụ quan trọng. Viên nén hợp chất Relugolix cũng duy trì mật độ xương tương đương với giả dược, trong 24 tuần. Một phần của sự an toàn trong dung nạp tốt.

Hai triệu chứng phổ biến nhất của u xơ tử cung là rong kinh (HMB) và đau. Viên nén hợp chất Relugolix được dùng bằng đường uống mỗi ngày một lần và hiện đang được các cơ quan quản lý của Hoa Kỳ và Châu Âu xem xét để điều trị các triệu chứng từ trung bình đến nặng liên quan đến u xơ tử cung ở phụ nữ. Tại Hoa Kỳ, ngày mục tiêu của Đạo luật Phí sử dụng thuốc theo toa (PDUFA) là ngày 1 tháng 6 năm 2021. Nếu được chấp thuận, viên nén hợp chất relugolix sẽ cung cấp kế hoạch điều trị một ngày cho phụ nữ bị u xơ tử cung.

Dự án LIBERTY giai đoạn III về u xơ tử cung bao gồm 2 nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III xuyên quốc gia, lặp lại (LIBERTY 1, LIBERTY 2). Bệnh nhân nữ bị u xơ tử cung bị rong kinh được ghi danh, và viên nén hợp chất relugolix được đánh giá trong 24 tuần điều trị. Những bệnh nhân đủ điều kiện đã hoàn thành 2 nghiên cứu có cơ hội được đưa vào một nghiên cứu mở rộng điều trị tích cực. Trong nghiên cứu mở rộng, tất cả bệnh nhân được điều trị bằng viên nén hợp chất relugolix trong 28 tuần, tức là tổng thời gian điều trị là 52 tuần. Mục đích là để đánh giá lâu dài Tính an toàn và hiệu quả của điều trị. Sau khi tổng thời gian điều trị 52 tuần kết thúc, những bệnh nhân đủ điều kiện có thể chọn tham gia vào nghiên cứu ngừng điều trị ngẫu nhiên kéo dài 52 tuần thứ hai, nhằm mục đích cung cấp dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả trong 2 năm của viên nén hợp chất relugolix và đánh giá sự cần thiết điều trị duy trì. Trong tất cả các nghiên cứu, đáp ứng điều trị được xác định là: đo bằng phương pháp kiềm hemoglobin, trong 35 ngày điều trị cuối cùng, lượng máu kinh giảm 80 ml so với ban đầu và giảm ≥50% so với ban đầu.

Kết quả cho thấy cả hai nghiên cứu LIBERTY 1 và LIBERTY 2 đều đạt tiêu chí chính (p< 0,0001):="" (1)="" trong="" tuần="" điều="" trị="" thứ="" 24,="" 73,4%="" và="" 71,2%="" bệnh="" nhân="" được="" sử="" dụng="" viên="" nén="" hợp="" chất="" relugolix="" đã="" đáp="" ứng.="" tiêu="" chuẩn,="" và="" nhận="" được="" sự="" thoải="" mái="" 18,9%="" và="" 14,7%="" (cả="" hai="">< 0,001)="" bệnh="" nhân="" được="" điều="" trị="" bằng="" thuốc;="" (2)="" trung="" bình,="" trong="" hai="" nghiên="" cứu,="" lượng="" máu="" mất="" kinh="" của="" bệnh="" nhân="" được="" điều="" trị="" bằng="" viên="" nén="" hợp="" chất="" relugolix="" giảm="" trung="" bình="" 84,3%="" so="" với="" mức="" ban="" đầu=""><>

Trong 2 nghiên cứu, 6 trong số 7 tiêu chí phụ quan trọng được đo ở tuần 24 đạt ý nghĩa thống kê, bao gồm: giảm trung bình mất máu kinh nguyệt, vô kinh, giảm đau ở phụ nữ bị đau ban đầu, chảy máu và khó chịu vùng chậu Thang điểm cải thiện, giảm thể tích tử cung ( tất cả p< 0,001="" so="" với="" giả="" dược),="" và="" cải="" thiện="" tình="" trạng="" thiếu="" máu="" ở="" phụ="" nữ="" bị="" thiếu="" máu="" lúc="" ban="" đầu="" (tất="" cả="">< 0,05="" so="" với="" giả="" dược).="" ngoài="" ra,="" trong="" số="" khoảng="" 50%="" phụ="" nữ="" bị="" đau="" từ="" trung="" bình="" đến="" nặng="" khi="" kiểm="" tra="" cơ="" bản,="" những="" phụ="" nữ="" được="" sử="" dụng="" viên="" nén="" hợp="" chất="" relugolix="" cho="" biết="" đau="" nhẹ="" đến="" không="" trong="" 35="" ngày="" điều="" trị="" cuối="" cùng.="" tỷ="" lệ="" phụ="" nữ="" cho="" biết="" nhẹ="" hoặc="" không="" đau="" trong="" 35="" ngày="" điều="" trị="" cuối="" cùng="" cao="" hơn="" đáng="" kể="" so="" với="" nhóm="" dùng="" giả="" dược="" (2="" mục).="" nghiên="" cứu:="" 43%="" so="" với="" 10%,="" 47%="" so="" với="" 17%),="" lần="" lượt="" là="">< 0,001).="" trong="" cả="" hai="" nghiên="" cứu,="" điểm="" cuối="" thứ="" bảy="" quan="" trọng="" của="" việc="" giảm="" khối="" lượng="" u="" xơ="" đều="" không="" đạt="">

Dữ liệu cũng cho thấy rằng vào cuối hai nghiên cứu, sự thay đổi mật độ khoáng trong xương của nhóm dùng relugolix và nhóm dùng giả dược là tương đương nhau; Theo đánh giá năng lượng kép bằng phương pháp đo hấp thụ tia X (DXA), 24 tuần điều trị, nhóm dùng thuốc uống relugolix và nhóm dùng giả dược. Sự phân bố của các thay đổi trong mật độ xương (bao gồm cả các trường hợp ngoại lai) là tương tự nhau. Tổng tỷ lệ các tác dụng ngoại ý ở nhóm dùng relugolix và giả dược cũng tương đương (tương ứng 62% so với 66%, 60% so với 59%), bao gồm cả các cơn bốc hỏa (11% so với 8%, 6% so với 4%, tương ứng). Trong hai nghiên cứu này, không có thai nghén xảy ra ở nhóm dùng relugolix.

Nghiên cứu nhãn mở cũng đạt được tiêu chí chính: sau một năm điều trị, tỷ lệ đáp ứng ở nhóm relugolix là 87,7%, cho thấy độ bền của đáp ứng được quan sát ở LIBERTY 1 và LIBERTY 2. Ngoài ra, lượng máu kinh của bệnh nhân nữ giảm trung bình 89,9% so với mức ban đầu. DXA được đánh giá ba tháng một lần, và những thay đổi về mật độ xương trong thời gian điều trị một năm phù hợp với các nghiên cứu LIBERTY 1 và LIBERTY 2. Trong số những bệnh nhân nữ được dùng relugolix trong một năm, tỷ lệ báo cáo tác dụng phụ vượt quá 10% và tỷ lệ báo cáo tác dụng phụ duy nhất vượt quá nhóm giả dược là đỏ bừng sau 6 tháng.

Vào tháng 12 năm 2020, Pfizer và Myovant Sciences đã đạt được thỏa thuận hợp tác trị giá 4,2 tỷ đô la để phát triển và thương mại hóa relugolix tại Hoa Kỳ và Canada cho lĩnh vực ung thư và sức khỏe phụ nữ' Pfizer cũng sẽ có được độc quyền thương mại hóa relugolix cho bệnh ung thư bên ngoài Hoa Kỳ và Canada (không bao gồm một số quốc gia châu Á).

Relugolix là một chất đối kháng thụ thể hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) bằng đường uống, ức chế sản xuất testosterone trong tinh hoàn, một loại hormone kích thích sự phát triển của tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Ngoài ra, relugolix cũng có thể làm giảm sản xuất estradiol của buồng trứng bằng cách ngăn chặn các thụ thể GnRH trong tuyến yên. Hormone này được biết là có tác dụng kích thích sự phát triển của u xơ tử cung và lạc nội mạc tử cung.

relugolix được phát triển bởi Takeda, và Myovant Sciences (một công ty do Roivant và Takeda thành lập) đã nhận được giấy phép độc quyền toàn cầu vào tháng 6 năm 2016, ngoại trừ Nhật Bản và các nước Châu Á khác. Tại Nhật Bản, relugolix đã được phê duyệt vào tháng 1 năm 2019 và được bán trên thị trường với thương hiệu Relumina để cải thiện các triệu chứng sau do u xơ tử cung gây ra: rong kinh, đau bụng dưới, đau thắt lưng và thiếu máu.

Hiện tại, Myovant đang phát triển viên uống relugolix (120mg) uống một lần mỗi ngày để điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối. Vào ngày 18 tháng 12 năm 2020, Orgovyx (relugolix, viên nén 120mg) đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối.

Điều đáng nói là Orgovyx là thuốc đối kháng thụ thể GnRH đường uống đầu tiên và duy nhất được FDA Hoa Kỳ chấp thuận để điều trị ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn cuối. Thuốc đã được phê duyệt thông qua quá trình xem xét ưu tiên. Trong nghiên cứu HERO giai đoạn 3, điều trị bằng relugolix có tỷ lệ thuyên giảm là 96,7%, tốt hơn đáng kể so với leuprolide acetate (88,8%), đồng thời giảm nguy cơ mắc các biến cố tim mạch lớn (MACE) xuống 54%.

Ngoài ra, Myovant cũng đang phát triển dạng viên uống hợp chất relugolix (relugolix 40mg, estradiol 1,0mg, norethindrone acetate 0,5mg) mỗi ngày một lần để điều trị u xơ tử cung nữ và lạc nội mạc tử cung. Hiện nay, viên nén hợp chất relugolix để điều trị u xơ tử cung nữ đang được FDA Hoa Kỳ xem xét. Ngày hành động mục tiêu là ngày 1 tháng 6 năm 2021. Viên nén hợp chất Relugolix để điều trị ung thư nội mạc tử cung dự kiến ​​sẽ nộp đơn đăng ký thuốc mới cho FDA Hoa Kỳ vào nửa đầu năm 2021.