Chất ức chế PARP Rubraca điều trị ung thư buồng trứng đột biến BRCA giai đoạn 3 lâm sàng và kéo dài đáng kể sự sống còn không tiến triển!

Clovis Oncology gần đây đã công bố kết quả hàng đầu của một nghiên cứu ARIEL4 giai đoạn 3 ngẫu nhiên của thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu Rubraca (rucaparib) để điều trị ung thư buồng trứng. Nghiên cứu được thực hiện ở những bệnh nhân bị ung thư buồng trứng tái phát, những người trước đây đã nhận được 2 hoặc nhiều phác đồ hóa trị và mang đột biến BRCA. Dữ liệu cho thấy nghiên cứu đạt đến điểm cuối chính: So với giả dược, Rubraca kéo dài đáng kể việc đánh giá sự sống còn không tiến triển của điều tra viên (InvPFS). Hoàn thành nghiên cứu ARIEL4 là một cam kết sau tiếp thị của Hoa Kỳ và Liên minh châu Âu.

ARIEL4 (NCT02855944) là một nghiên cứu giai đoạn 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên mà trước đây đã nhận được 2 hoặc nhiều phác đồ hóa trị, nhạy cảm với bạch kim hoặc một phần nhạy cảm bạch kim hoặc kháng bạch kim, và mang đột biến BRCA (bao gồm đột biến mầm và / Hoặc đột biến soma) ở những bệnh nhân ung thư buồng trứng tái phát. Điểm cuối chính của nghiên cứu là InvPFS, đó là một phân tích suy giảm dần dần từ dân số phản ứng (nếu có ý nghĩa) đến dân số có ý định điều trị (ITT). Quần thể tác dụng chữa bệnh bao gồm một nhóm bệnh nhân có đột biến BRCA có hại và bệnh nhân có đột biến đảo ngược BRCA được loại trừ. Phát hiện đột biến BRCA được xác định bởi một bộ xét nghiệm máu được phát triển bởi Guardant Health. Sự xuất hiện của các đột biến đảo ngược phục hồi chức năng protein BRCA có liên quan đến sức đề kháng của ung thư đột biến BRCA với hóa trị liệu dựa trên bạch kim và thuốc ức chế PARP, và tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở bệnh nhân kháng bạch kim so với bệnh nhân nhạy cảm với bạch kim (nghiên cứu ARIEL2 lần lượt là 13% và 2%).

Nghiên cứu ghi danh 349 bệnh nhân ở Bắc và Nam Mỹ, Châu Âu và Israel. Nhóm tác dụng chữa bệnh (n = 325) bao gồm bệnh nhân có đột biến BRCA có hại và loại trừ bệnh nhân có đột biến đảo ngược BRCA.

Kết quả cho thấy: (1) Trong dân số hiệu quả (n = 325), nghiên cứu đã đạt đến điểm cuối chính thành công. So với nhóm hóa trị (n = 105), nhóm Rubraca (n = 220) có ý nghĩa thống kê trong điểm cuối chính InvPFS Cải thiện đáng kể (InvPFS trung bình: 7,4 tháng so với 5,4 tháng; HR = 0,639; p=0.0010). (2) Trong dân số ITT (n = 349), nghiên cứu cũng đạt đến điểm cuối chính. So với nhóm hóa trị (n = 116), nhóm Rubraca (n = 233) có sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong InvPFS ( InvPFS trung bình: 7,4 tháng so với 5,7 tháng; HR = 0,665; p=0.0017). (3) Bệnh nhân có đột biến đảo ngược BRCA chiếm 7% bệnh nhân ghi danh vào nghiên cứu này. Theo dự kiến, kết quả InvPFS ở những bệnh nhân này cho thấy lợi ích của việc điều trị Rubraca bị hạn chế.

Phân tích tạm thời về sự sống còn tổng thể (OS) là một điểm cuối thứ cấp của nghiên cứu. Tại thời điểm phân tích, 51% các sự kiện đã xảy ra trong dân số ITT. Dữ liệu cho thấy nhóm hóa trị có xu hướng chi phối, nhưng do tiến trình hóa trị, sử dụng chéo theo giao thức nghiên cứu Tỷ lệ điều trị Rubraca cao (64%) là khó hiểu. Quan trọng hơn, phân tích dân số bệnh nhân ITT cho thấy bệnh nhân nhận Rubraca bất cứ lúc nào trong thử nghiệm cho thấy lợi thế trong hệ điều hành so với bệnh nhân không được điều trị bằng Rubraca.

Sự an toàn của Rubraca quan sát thấy trong nghiên cứu này là rất phù hợp với các nhãn của Hoa Kỳ và Liên minh châu Âu. Patrick J. Mahaffy, Chủ tịch và Giám đốc điều hành của Clovis Oncology, cho biết: "Chúng tôi hài lòng với kết quả của thử nghiệm ARIEL4, trong đó xác nhận lợi ích lâm sàng của Rubraca trong hóa trị liệu (bao gồm cả hóa trị liệu dựa trên bạch kim) trong điều trị ung thư buồng trứng tiên tiến đột biến BRCA dương tính. Bao gồm cả bệnh nhân kháng bạch kim. Chúng tôi mong muốn được chia sẻ những kết quả toàn diện tại hội nghị y tế sắp tới."

Các thành phần dược phẩm hoạt chất của Rubraca là rucaparib, đó là một miệng, phân tử nhỏ poly-ADP ribose polymerase (PARP) chất ức chế có thể nhắm mục tiêu PARP1, PARP2, và PARP3. Rucaparib có thể tận dụng các khiếm khuyết trong con đường sửa chữa DNA để ưu tiên tiêu diệt các tế bào ung thư. Chế độ hành động này cung cấp cho thuốc tiềm năng để điều trị một loạt các khối u với các khuyết tật sửa chữa DNA. PARP có liên quan đến một loạt các loại khối u, đặc biệt là ung thư vú và buồng trứng.

Hiện nay, Rubraca đã phê duyệt 3 chỉ định: (1) như một liệu pháp đơn thuốc để điều trị duy trì bệnh nhân người lớn có biểu mô buồng trứng tái phát, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát với sự thuyên giảm một phần hoặc hoàn toàn hóa trị liệu có chứa bạch kim; (2) Là một liệu pháp đơn thuốc cho bệnh nhân người lớn với biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát mà trước đây đã nhận được 2 hoặc nhiều hóa trị liệu và mang đột biến BRCA có hại (germline và/hoặc soma) liên quan đến điều trị. (3) Là một đơn trị liệu, nó được sử dụng để điều trị sức đề kháng với thiến di căn đã nhận được liệu pháp thụ thể androgen (AR) và hóa trị liệu taxane, và mang đột biến BRCA có hại (mầm và / hoặc tế bào soma) Bệnh nhân người lớn bị ung thư tuyến tiền liệt (mCRPC).