Roche risdiplam: cải thiện đáng kể chức năng vận động, nhanh chóng và liên tục tăng mức độ protein SMN!

Roche gần đây đã công bố tại các Virtual Cure SMA nghiên cứu & hội nghị điều dưỡng lâm sàng rằng việc đánh giá của cột sống cơ bắp teo (SMA) uống thuốc risdiplam là một phần quan trọng của thử nghiệm SUNFISH trong phần 1 của điều trị 2-25 năm cũ loại 2 hoặc loại 3 2-dữ liệu năm của bệnh nhân SMA. Kết quả phân tích hiệu quả thăm dò cho thấy rằng risdiplam cải thiện đáng kể chức năng vận động sau 24 tháng điều trị so với dữ liệu về lịch sử bệnh tự nhiên.

Ngoài ra, Roche cũng phát hành dữ liệu sơ bộ 12 tháng từ thử nghiệm JEWELFISH. Phiên tòa được tiến hành ở những bệnh nhân với tất cả các loại SMA trước đây đã được điều trị bằng các liệu pháp SMA khác và dao hành từ 6 tháng đến 60 tuổi. Các dữ liệu 12 tháng cho thấy rằng sau khi điều trị risdiplam, mức độ protein SMA tăng nhanh chóng và liên tục. Không có tín hiệu an toàn mới đã được quan sát, và các sự kiện bất lợi tổng thể là phù hợp với bệnh nhân điều trị-Naïve.

risdiplam là một đường uống động cơ neuron sinh tồn gen 2 (SMN2) sửa đổi nối, được phát triển để điều trị tất cả các loại (loại 1, loại 2, loại 3) của SMA. Hiện nay, risdiplam của thuốc mới ứng dụng (NDA) đang được đánh giá bởi FDA Hoa Kỳ. Vào đầu tháng tư năm nay, FDA mở rộng ngày mục tiêu NDA hành động của 3 tháng đến 24 tháng tám. Phần mở rộng của giai đoạn đánh giá là do các dữ liệu bổ sung được gửi bởi Roche, đảm bảo rằng một loạt các bệnh nhân SMA nhận được điều trị risdiplam.

Nếu được chấp thuận, risdiplam sẽ là thuốc uống đầu tiên để điều trị cả ba loại SMA. Là một phần của sự hợp tác của mình với các quỹ SMA và PTC Therapeutics, Roche dẫn đầu dự án phát triển lâm sàng của risdiplam. Nếu được chấp thuận, Roche sẽ chịu trách nhiệm về thương mại hóa của risdiplam tại Hoa Kỳ.

Levi Garraway, MD, Roche của giám đốc y tế và trưởng phát triển sản phẩm toàn cầu, cho biết: "những 24 tháng của dữ liệu thăm dò là rất quan trọng bởi vì họ là tương tự như những gì chúng tôi quan sát sau một năm điều trị trong nghiên cứu SUNFISH phần 2 (phần 2) các kết quả của ý nghĩa là phù hợp và nghiên Chúng tôi cũng được khuyến khích bởi sự tăng mức độ protein SMN quan sát thấy trong phần đầu tiên của nghiên cứu SUNFISH và nghiên cứu JEWELFISH. Những dữ liệu này tăng cường tiềm năng của risdiplam và sẽ cho phép cuộc sống của nhiều người với SMA đã thực sự thay đổi. "

Nghiên cứu SUNFISH

SUNFISH là một quy mô lớn (n = 231), hai phần nghiên cứu toàn cầu của trẻ em và người lớn. Khám phá liều SUNFISH phần 1 (n = 51) bao gồm một loạt các nhóm bệnh nhân từ không có khả năng ngồi để đi bộ và scoliosis hoặc co bóp khớp.

Việc phân tích hiệu quả thăm dò trong phần 1 của nghiên cứu SUNFISH sử dụng Thang đo chức năng động cơ (MFM) để đánh giá chức năng vận động. MFM là một quy mô hiệu quả để đánh lệ chức năng vận động tốt và tổng ở những bệnh nhân bị bệnh thần kinh (bao gồm cả SMA). Nó đánh giá chức năng vận động khác nhau, từ đứng và đi bộ để sử dụng tay và ngón tay. Trong phân tích trọng số, khi so sánh dữ liệu với một nhóm kiểm soát lịch sử tự nhiên mạnh mẽ, bệnh nhân nhận được risdiplam cho thấy một sự thay đổi lớn hơn từ cơ sở trong tổng điểm MFM tại tháng 24 (sự khác biệt: 3,99 điểm; 95% CI: 2.34-5,65; P<0.0001). even="" small="" changes="" in="" motor="" function="" can="" lead="" to="" meaningful="" differences="" in="" daily="">

Kết quả cũng cho thấy rằng sau 4 tuần điều trị với risdiplam, mức độ protein trong máu SMN tăng trung bình 2 lần, và duy trì trong ít nhất 24 tháng. Điều này phù hợp với kết quả xử trị 12 tháng trước đó được báo cáo. Protein SMN có mặt khắp cơ thể và là điều cần thiết cho việc duy trì tế bào thần kinh vận động lành mạnh, truyền tín hiệu động cơ từ hệ thần kinh trung ương đến cơ bắp.

Những kết quả này là phù hợp với các kết quả 12 tháng của bệnh nhân cấp cứu trong phần 2 của nghiên cứu SUNFISH, trong đó cho thấy bệnh nhân nhận được risdiplam đã có một sự thay đổi đáng kể lớn hơn trong tổng số MFM32 điểm từ đường cơ sở so với giả dược (có nghĩa là sự khác biệt: 1,55 điểm; p = 0.0156).

Trong nghiên cứu SUNFISH phần 1, các phản ứng bất lợi phổ biến nhất là sốt (sốt; 55%), ho (35%), nôn (33%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (31%), và lạnh (viêm mũi họng; 24%) Và đau họng (đau hầu; 22%). Trong số 51 bệnh nhân đã nhận được risdiplam, các sự kiện bất lợi phổ biến nhất là viêm phổi, xảy ra ở 3 bệnh nhân. Cho đến nay, đã có những phát hiện an toàn liên quan đến điều trị đã dẫn đến việc rút thuốc.

Nghiên cứu JEWELFISH

Nghiên cứu JEWELFISH đã hoàn thành đăng ký bệnh nhân (n = 174). Phiên tòa được tiến hành ở tất cả các loại bệnh nhân SMA trước đây đã được điều trị bằng các liệu pháp SMA khác. Những bệnh nhân này hiện đang nhận được rủi ro. Nghiên cứu là đánh đánh dữ liệu an toàn và dữ liệu pharmacodynamic. Trong số những bệnh nhân hoàn thành 12 tháng điều trị risdiplam (n = 18), mức độ protein SMN trung bình được quan sát là 2 lần cao hơn mức đường cơ sở. Thẩm định an toàn ban đầu cho thấy an toàn nhất quán với bệnh nhân điều trị-Naïve.

Của 174 bệnh nhân ghi danh, 76 đã nhận được spinraza thuốc đối nghĩa của bojian (nusinersen) và 14 đã nhận được điều trị Gene Novartis ' zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Các 83 bệnh nhân còn lại được điều trị bằng các hợp chất được phát triển bởi Roche.

Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên (13%), nhức đầu (12%), sốt (8%), bệnh tiêu chảy (8%), viêm mũi họng (7%) và buồn nôn (7%). Cho đến nay, không có kết quả an toàn liên quan đến ma túy có kết quả là bệnh nhân rút khỏi thử nghiệm JEWELFISH. Các sự kiện bất lợi tổng thể là tương tự như những người quan sát thấy ở những bệnh nhân trước đây đã không nhận được điều trị mục tiêu SMA trong thử nghiệm risdiplam.

risdiplam cấu trúc hóa học (nguồn: medchemexpress.cn)

risdiplam là một chất lỏng bằng miệng, động cơ neuron gen sinh tồn 2 (SMN2) sửa đổi nối thiết kế để liên tục tăng và duy trì smn protein cấp trong hệ thống thần kinh trung ương và các mô ngoại vi. Ngày càng có nhiều bằng chứng lâm sàng cho thấy rằng SMA là một bệnh đa hệ thống, và sự mất mát của SMA protein có thể ảnh hưởng đến nhiều mô và các tế bào bên ngoài hệ thần kinh trung ương. Sau khi uống, risdiplam cho thấy một phân phối hệ thống, mà liên tục có thể làm tăng mức độ protein SMN trong hệ thống thần kinh trung ương và các mô ngoại vi. Nó đã được hiển thị để cải thiện chức năng vận động của bệnh nhân với loại 1, 2, và 3 SMA.

risdiplam dự kiến sẽ là thuốc uống đầu tiên để điều trị cả ba loại SMA. risdiplam là một chuẩn bị chất lỏng bằng miệng, và nếu được chấp thuận, thuốc sẽ là người đầu tiên được cung cấp cho bệnh nhân SMA ở nhà. Trước đây, FDA đã cấp cho risdiplam chứng chỉ thuốc mồ côi và nhanh chóng theo dõi văn bằng.

risdiplam đang được nghiên cứu trong một dự án SMA rộng rãi thử nghiệm lâm sàng. Các bệnh nhân ghi danh từ trẻ sơ sinh đến 60 tuổi, bao gồm cả bệnh nhân có triệu chứng trước và bệnh nhân trước đây đã nhận được các liệu pháp SMA khác. Dự án thử nghiệm lâm sàng này nhằm mục đích đại diện cho một loạt những người bị bệnh này trong thế giới thực để đảm bảo rằng tất cả các bệnh nhân thích hợp có thể nhận được điều trị rủi ro.

Là một phần của cam kết tiếp tục của bệnh nhân với SMA, Roche cũng gửi các ứng dụng ở Brazil, Chile, Indonesia, Nga, Hàn Quốc, và Đài Loan. Việc nộp hồ sơ ở Trung Quốc đại lục sắp xảy ra, và công ty hiện đang gửi một ứng dụng tiếp thị cho cơ quan thuốc châu Âu (EMA) và các thị trường quốc tế khác theo kế hoạch vào giữa năm 2020.

Spinraza: thuốc điều trị SMA đầu tiên trên thế giới, đã được phê duyệt tại Trung Quốc

SMA là một bệnh neuron động cơ có thể gây yếu cơ và teo. Bệnh là một bệnh di truyền lặn NST thường gây ra bởi một khiếm khuyết di truyền, có thể gây thiệt hại cho các cơ xung quanh bệnh nhân. Bệnh nhân chủ yếu Hiển thị teo cơ và yếu. Cơ thể từng phần mất chức năng vận động khác nhau, thậm chí thở và nuốt. SMA là số một kẻ giết người của các bệnh di truyền ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 2 tuổi. Bệnh là một "bệnh hiếm gặp" tương đối phổ biến với tỷ lệ 1:6000-1:10000 ở trẻ sơ sinh. Theo báo cáo liên quan, số lượng bệnh nhân SMA ở Trung Quốc hiện đang khoảng 3-5 triệu.

Trong tháng mười hai 2016, các thuốc Spinraza (nusinersen) được phát triển bởi Bojian và đối tác của nó Ionis đã được chấp thuận và trở thành thuốc đầu tiên trên thế giới để điều trị SMA. Thuốc là một kháng thể oligonucleotide (Aso), được quản lý bởi tiêm trong vỏ, trong đó cung cấp các loại thuốc trực tiếp với dịch não tủy (CSF) xung quanh tủy sống, làm thay đổi các nối SMN2 Pre-mRNA, và làm tăng sản xuất đầy đủ chức năng smn protein. Ở những bệnh nhân với SMA, mức độ protein không đủ SMN dẫn đến cột sống động cơ tế bào thần kinh chức năng suy thoái. Trong các nghiên cứu lâm sàng, điều trị Spinraza cải thiện đáng kể chức năng vận động của bệnh nhân SMA.

Trong tháng 5 năm 2019, liệu pháp gen Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) từ Novartis đã được phê duyệt như là liệu pháp gen đầu tiên trên thế giới cho SMA. Thuốc liên tục thể hiện SMN protein sau khi truyền tĩnh mạch đơn và một lần để ngăn chặn quá trình bệnh, có thể giải quyết nguyên nhân cơ bản của SMA, và dự kiến để cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân trong dài hạn.

Tại thị trường Trung Quốc, Spinraza đã được phê duyệt vào cuối tháng 2019 để điều trị bệnh nhân với 5q cột sống cơ bắp teo (5q-SMA). Phê duyệt này làm cho Spinraza thuốc đầu tiên để điều trị SMA tại thị trường Trung Quốc. 5q-SMA là loại phổ biến nhất của SMA, chiếm khoảng 95% của tất cả các trường hợp SMA. Loại SMA này là do đột biến trong SMN1 (động cơ tế bào thần kinh protein 1) gen trên nhiễm sắc thể 5, do đó cái tên 5q-SMA.