Chất chủ vận nghịch đảo serotonin chọn lọc Nuplazid có tác dụng đáng kể trong giai đoạn 3----2/2

Nghiên cứu HARMONY bao gồm thời gian ổn định nhãn mở 12 tuần, trong đó bệnh nhân DRP bắt đầu được điều trị Nuplazid (34 mg, mỗi ngày một lần). Trong giai đoạn nhãn mở, trong số các bệnh nhân đủ điều kiện (n = 351), hầu hết (61,8%, n = 271) đạt được các tiêu chí đáp ứng điều trị dài hạn được chỉ định trước ở tuần thứ 8 và thứ 12, và bước vào giai đoạn rút ngẫu nhiên mù đôi 26 tuần. Bệnh nhân bước vào giai đoạn rút tiền ngẫu nhiên mù đôi (n = 271) được chỉ định ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 và tiếp tục dùng Nuplazid (34mg, mỗi ngày một lần, n = 105) hoặc chuyển sang giả dược (112). Thời gian theo dõi điều trị là 26 tuần hoặc cho đến khi tái phát rối loạn tâm thần.

Theo khuyến nghị của ủy ban giám sát an toàn dữ liệu độc lập của thử nghiệm, nghiên cứu HARMONY đã bị dừng lại sớm do hiệu quả tích cực được thể hiện trong phân tích tạm thời được lên kế hoạch trước. Nghiên cứu đã đạt đến điểm cuối chính: trong giai đoạn rút tiền ngẫu nhiên mù đôi, so với chuyển sang giả dược, tiếp tục điều trị Nuplazid làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát rối loạn tâm thần 2,8 lần (tỷ lệ rủi ro [HR]= 0,35, p = 0,005 song phương; P=0,0023 một chiều). Cụ thể, trong thời gian cai nghiện ngẫu nhiên mù đôi, 28% (28/99) bệnh nhân trong nhóm giả dược bị tái phát loạn thần, trong khi chỉ có 13% (12/95) nhóm Nuplazid bị tái phát tâm thần. Nghiên cứu cũng đạt đến điểm cuối thứ cấp: So với giả dược, Nuplazid giảm đáng kể tỷ lệ bệnh nhân ngừng thử nghiệm vì bất kỳ lý do gì 2,2 lần (HR = 0,45, p = 0,005 song phương; p = 0,0024 đơn phương). Trong một phân tích được chỉ định trước, Nuplazid không liên quan đến sự suy giảm nhận thức được đo bằng Kiểm tra trạng thái tinh thần mini (MMSE) hoặc sự khởi phát hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng vận động được đo bằng Thang đo xếp hạng triệu chứng ngoài cơ cấu A (ESRS-A).

Trong nghiên cứu này, Nuplazid được dung nạp tốt trong thời gian nghiên cứu 9 tháng (thời gian nhãn mở 12 tuần + thời gian rút tiền ngẫu nhiên mù đôi 26 tuần). Trong thời kỳ mù đôi, tỷ lệ mắc các tác dụng phụ thấp tương tự đã được quan sát thấy, với 43 (41,0%) trong số 105 bệnh nhân trong nhóm Nuplazid và 41 (36,6%) nhóm giả dược có tác dụng phụ. Tỷ lệ ngừng do các tác dụng phụ trong giai đoạn mù đôi thấp hơn, với 2,9% ở nhóm Nuplazid và 3,6% ở nhóm giả dược. Tỷ lệ các tác dụng phụ nghiêm trọng cũng rất thấp, 4,8% ở nhóm Nuplazid và 3,6% ở nhóm giả dược. Trong số các bệnh nhân được điều trị bằng Nuplazid, 2 trường hợp tử vong xảy ra, 1 trong giai đoạn mở nhãn và 1 trong giai đoạn mù đôi. Nhà nghiên cứu xác nhận rằng hai cái chết không liên quan đến thuốc nghiên cứu.

Cấu trúc hóa học củapimavanserin(Nguồn: chemicalbook.com)

Thành phần dược phẩm hoạt tính của Nuplazid là pimavanserin, một chất chủ vận và đối kháng nghịch đảo serotonin chọn lọc, ưu tiên nhắm vào thụ thể 5-HT2A. Những thụ thể này được cho là đóng một vai trò quan trọng trong các bệnh tâm thần kinh. In vitro,pimavanserinKhông có ái lực liên kết rõ ràng đối với dopamine (bao gồm D2), histamine, muscarinic hoặc thụ thể adrenergic.

Nuplazid đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 5 năm 2016 để điều trị ảo giác và ảo tưởng liên quan đến rối loạn tâm thần bệnh Parkinson (PD). Trước đây, FDA đã cấp chỉ định thuốc đột phá Nuplazid vào năm 2014. Nuplazid là loại thuốc đầu tiên được FDA chấp thuận để điều trị ảo giác và ảo tưởng liên quan đến bệnh Parkinson. Sự chấp thuận của Nuplazid cho tiếp thị đánh dấu một cột mốc quan trọng trong điều trị lâm sàng bệnh Parkinson và rối loạn tâm thần.

Dược lý độc đáo của Nuplazid đã tạo ra một loại thuốc mới - chất chủ vận nghịch đảo serotonin chọn lọc (SSIA), không chỉ ưu tiên nhắm mục tiêu các thụ thể 5-HT2A, mà còn tránh các đặc điểm phổ biến của hầu hết các loại thuốc tâm thần phân liệt Thụ thể dopamine và các tác dụng phụ kích hoạt thụ thể khác. Liệu pháp điều trị bệnh Parkinson thông thường chứa các loại thuốc kích thích dopamine để điều trị các triệu chứng vận động của bệnh nhân, chẳng hạn như run rẩy, cứng cơ và đi lại khó khăn. Nuplazid có một cơ chế hành động chọn lọc mới để điều trị ảo giác và ảo tưởng trong một phương thức hành động mới. Thuốc không có hoạt động thụ thể dopamine và không can thiệp vào liệu pháp dopaminergic của bệnh nhân, vì vậy nó sẽ không ảnh hưởng đến chức năng vận động của bệnh nhân Parkinson.

Vào tháng 4 năm nay, Ứng dụng chỉ định mới (sNDA) của Nuplazid để điều trị ảo giác và ảo tưởng liên quan đến rối loạn tâm thần liên quan đến chứng mất trí nhớ (DRP) đã bị FDA Hoa Kỳ từ chối. FDA đã ban hành một lá thư phản hồi đầy đủ (CRL) cho công ty nói rằng họ đã hoàn thành đánh giá sNDA và xác định rằng SNDA không thể được phê duyệt ở dạng hiện tại. CRL chỉ ra rằng một số phân nhóm của chứng mất trí nhớ thiếu ý nghĩa thống kê. Đồng thời, số lượng bệnh nhân mắc một số phân nhóm ít phổ biến hơn của chứng mất trí nhớ là không đủ và thiếu bằng chứng hiệu quả để hỗ trợ phê duyệt.

Nuplazid đã không được chấp thuận để điều trị ảo giác và ảo tưởng liên quan đến DRP. Hiện tại, Acadia đang phát triểnpimavanserintrong các bệnh tâm thần kinh khác.