Amgen Lumakras có hiệu quả mạnh mẽ trong điều trị ung thư phổi đột biến KRAS G12C

Amgen gần đây đã công bố tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO) năm 2021 rằng thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu Lumakras (sotorasib) để điều trị các khối u rắn dương tính với đột biến KRAS G12C trong nghiên cứu CodeBreaK 100 giai đoạn 2 của bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) Dữ liệu sống sót (OS) tổng thể, dữ liệu thuyên giảm, dữ liệu nhóm con và dữ liệu phân tích dấu ấn sinh học của nhóm thuần tập.

Những dữ liệu này đến từ 124 bệnh nhân được đánh giá, hầu hết trong số họ (81%) trước đây đã được hóa trị liệu dựa trên bạch kim và liệu pháp miễn dịch PD-1 / PD-L1. Tính đến thời điểm cắt dữ liệu (ngày 15 tháng 3 năm 2021), thời gian theo dõi trung bình là 15,3 tháng và thời gian sống thêm trung bình (OS) là 12,5 tháng. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 37,1%, thời gian đáp ứng (DOR) là 11,1 tháng và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) là 80,6%. Tổng cộng có 4 bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn (CR) và 42 bệnh nhân thuyên giảm một phần (PR).

Phân tích thăm dò cho thấy phản ứng nhất quán của khối u với Lumakras đã được quan sát thấy trong một loạt các phân nhóm dấu ấn sinh học, bao gồm một nhóm bệnh nhân được phân tầng theo mức độ biểu hiện PD-L1 ban đầu và một nhóm bệnh nhân có đột biến STK11. Trong phân nhóm bệnh nhân được phân tầng theo biểu hiện PD-L1 ban đầu (n=86), các đáp ứng và sự co lại của khối u được quan sát thấy ở tất cả các mức biểu hiện PD-L1 ban đầu và tỷ lệ thuyên giảm của nhóm âm tính PD-L1 là 48 % (TPS< 1%).="" hiệu="" quả="" của="" lumakras="" được="" cải="" thiện="" đã="" được="" quan="" sát="" thấy="" ở="" nhóm="" đột="" biến="" stk11="" của="" keap1="" kiểu="" hoang="" dã="" (n="22)." thời="" gian="" sống="" thêm="" không="" có="" tiến="" triển="" trung="" bình="" (pfs)="" là="" 11,0="" tháng="" và="" os="" trung="" bình="" là="" 15,3="">

Dữ liệu trên đã được công bố trên" Tạp chí Y học New England" đồng thời. Tác giả đầu tiên của bài báo, Tiến sĩ Ferdinandos Skoulidis, Trợ lý Giáo sư về Ung thư Ngực / Đầu và Cổ tại Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, cho biết:" Lumakras là chất ức chế KRASG12C đầu tiên cho thấy lợi ích sống sót tổng thể. Dữ liệu này đại diện cho KRAS G12C. Một tiến bộ lớn cho NSCLC đột biến. Trong trường hợp này, hiệu quả của các chương trình chăm sóc tiêu chuẩn là không tối ưu. KRAS luôn là một trong những mục tiêu điều trị thách thức nhất trong nghiên cứu ung thư, và những thay đổi này trong thực tế dẫn đến những người trước đây chưa từng được nhắm mục tiêu. Mang lại hy vọng cho những bệnh nhân bị đột biến gen KRAS G12C về các lựa chọn điều trị."

Lumakras là một chất ức chế KRASG12C đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào ngày 28 tháng 5 năm nay để điều trị các đột biến KRAS G12C, các bệnh không viêm tiến triển tại chỗ hoặc di căn trước đó đã được điều trị ít nhất một liệu pháp toàn thân và các phương pháp thử nghiệm được FDA chấp thuận. Bệnh nhân người lớn bị ung thư phổi tế bào nhỏ (NSCLC).

Điều đáng nói là Lumakras là liệu pháp nhắm mục tiêu KRAS đầu tiên được phê duyệt sau gần 40 năm nghiên cứu. Đây là mục tiêu đầu tiên và duy nhất được chấp thuận để điều trị bệnh nhân NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến KRAS G12C. Để trị liệu. Có 2,2 triệu ca ung thư phổi mới được chẩn đoán trên toàn thế giới mỗi năm, và NSCLC chiếm khoảng 84%. Đột biến KRAS chiếm khoảng 25% đột biến NSCLC; trong số đó, KRAS G12C là một trong những đột biến trình điều khiển phổ biến nhất trong NSCLC, và hiện đã trở thành một" thuốc" Mục tiêu. Tại Hoa Kỳ, khoảng 13% bệnh nhân NSCLC không vảy mang đột biến KRAS G12C.

Thành phần dược phẩm hoạt tính của Lumakras là sotorasib, là chất ức chế KRAS G12C đầu tiên được phát triển lâm sàng. Vào đầu tháng 12 năm 2020, FDA Hoa Kỳ đã cấp chứng chỉ Sotorasib Đột phá về Thuốc (BTD) và Chứng chỉ Đánh giá Ung thư Thời gian Thực (RTOR). Vào cuối tháng 1 năm 2021, sotorasib đã được Trung tâm Đánh giá Thuốc (CDE) của Cơ quan Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia (NMPA) của Trung Quốc trao chứng chỉ về Thuốc Điều trị Đột phá. Đây là lần đầu tiên Amgen gửi" thuốc trị liệu đột phá" ứng dụng chứng nhận ở Trung Quốc, và nó cũng là" thuốc điều trị đột phá" ứng dụng chứng nhận kể từ khi đạt được hợp tác chiến lược với BeiGene.

cấu trúc hóa học sotorasib (AMG510)

KRAS G12C là đột biến KRAS phổ biến nhất trong NSCLC. Tại Hoa Kỳ, khoảng 13% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến NSCLC có đột biến KRAS G12C, và khoảng 25.000 bệnh nhân mới được chẩn đoán là NSCLC với đột biến KRAS G12C mỗi năm. Đối với những bệnh nhân mắc bệnh NSCLC đột biến KRAS G12C đã thất bại trong điều trị đầu tiên, các lựa chọn điều trị rất hạn chế và nhu cầu y tế rất cao chưa được đáp ứng. Đối với bệnh nhân NSCLC đột biến KRAS G12C bậc hai, hiệu quả điều trị hiện tại không lý tưởng, tỷ lệ thuyên giảm là 9-18%, và thời gian sống thêm không tiến triển trung bình (PFS) chỉ khoảng 4 tháng.

KRAS là một trong những chất sinh ung thư đầu tiên được phát hiện. Đột biến của nó hiện diện trong khoảng 1/4 số khối u ở người. Đây là một trong những mục tiêu rõ ràng nhất trong lĩnh vực phát triển thuốc ung bướu. Đáng tiếc là dù có triển vọng đầy hứa hẹn nhưng KRAS gần như không thể chinh phục trong một thời gian dài. Điều này là do protein là một cấu trúc hình cầu gần như kỳ lạ, không có vị trí liên kết rõ ràng và rất khó để tổng hợp vị trí liên kết được nhắm mục tiêu. Và ức chế các hợp chất hoạt động. Điều này cũng làm cho KRAS trở thành từ đồng nghĩa với" không thể đánh thuốc" mục tiêu trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển thuốc ung bướu.

Sotorasib (AMG 510) là một trong những chất ức chế phân tử nhỏ đầu tiên nhắm mục tiêu thành công KRAS và được đưa vào phát triển lâm sàng ở người. Nó có thể nhắm mục tiêu đến protein KRAS mang đột biến G12C. Sotorasib ức chế đặc biệt và không thể đảo ngược hoạt động tăng sinh của nó bằng cách khóa protein KRAS đột biến G12C ở trạng thái liên kết GDP không được kích hoạt.

Bằng cách phát triển sotorasib, Amgen đã thực hiện một trong những thách thức nghiêm trọng nhất trong nghiên cứu ung thư trong 40 năm qua. Sotorasib là chất ức chế KRASG12C đầu tiên được đưa vào phòng khám. Hiện tại, CodeBreaK, dự án lâm sàng quy mô nhất, đang được khám phá trong 10 tổ hợp thuốc ở 4 châu lục trên thế giới. Chỉ trong vòng hơn 2 năm, dự án CodeBreaK cũng đã thiết lập bộ dữ liệu lâm sàng chuyên sâu nhất, và tiến hành nghiên cứu trên 800 bệnh nhân với 13 loại khối u.