NMPA công bố hướng dẫn nghiên cứu về thông số kỹ thuật của nitrosamine trong hóa chất để bình luận

Gần đây, FDA đã công bố ba thông báo thu hồi liên tiếp của ranitidine và vấn đề tạp chất nitrosamine đã được đẩy ra cửa thoát khí. Vào ngày 10 tháng 1, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Nhà nước đã ban hành "Nguyên tắc Hướng dẫn Kỹ thuật cho Nghiên cứu về Tạp chất Nitrosamine trong Thuốc Hóa học (Dự thảo về Góp ý kiến)".

Liên quan đến tạp chất nitrosamine, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Nhà nước cuối cùng đã đưa ra các hướng dẫn kỹ thuật có liên quan để lấy ý kiến. Gợi ý ý kiến có hai phương pháp tính toán cho các giới hạn của tạp chất nitrosamine và đưa ra ví dụ:

Ví dụ 1: Giới hạn tạp chất nitrosamine với giá trị TD50 được cơ quan có thẩm quyền khuyến nghị

Nói chung, đối với các tạp chất gây đột biến có dữ liệu gây ung thư dương tính, nên tính toán lượng tiêu thụ hàng ngày chấp nhận được (AI) dựa trên giá trị TD50 của chất gây ung thư trong cơ sở dữ liệu CPDB (CarcinogenicityPotencyDatabase). Giá trị TD50 của NDMA ở chuột và chuột lần lượt là 0,193 mg / kg / ngày và 0,0959 mg / kg / ngày. Theo giá trị TD50 của chuột bảo tồn hơn 0,0959mg / kg / ngày và trọng lượng cơ thể con người là 50kg, lượng NDMA tối đa hàng ngày của con người được tính là: 0,0959mg / kg / ngày × 50kg / 50000 = 0,0000959mg / ngày 96ng / Ngày, tại thời điểm này, nguy cơ khối u tương ứng là một trên 100.000. Nếu được tính theo liều tối đa 320mg valsartan hàng ngày, giới hạn NDMA được đặt thành:

96ng / 320mg = 0,00003% = 0,30ppm.

Ví dụ 2: Giới hạn của tạp chất nitrosamine với giá trị TD50 không tìm thấy trong cơ sở dữ liệu thẩm quyền [7b]

Không có dữ liệu TD50 cho DIPNA và EIPNA trong cơ sở dữ liệu CPDB. Theo phương pháp được đề xuất trong Chương 7.5 của ICHM7 (R1), các trường hợp cụ thể có thể được kết hợp để sử dụng dữ liệu gây ung thư của các hợp chất khác có cấu trúc liên quan chặt chẽ với hợp chất hiện tại là tính gây ung thư của hợp chất hiện tại. Dữ liệu tình dục. Để xác nhận các cấu trúc liên quan chặt chẽ, dựa trên kết quả phân tích SAR và các đặc điểm mà các hợp chất này có thể tạo thành các ion alkyl diazonium, người ta tin rằng dữ liệu gây ung thư của NDEA có thể được sử dụng để tính toán các giá trị AI của DIPNA và EIPNA. Theo kết quả của Sulc et al. (2010), alkyl N-nitrosamine có thể được chuyển đổi thành các ion alkyl diazo tương ứng có thể gây ra sự biến đổi cộng hóa trị của DNA in vivo thông qua quá trình α-hydroxylation và giải phóng đồng thời các Hợp chất nhóm carbonyl.

Theo liều valsartan hàng ngày và chu kỳ dùng thuốc, tham khảo phương pháp tính toán của Ví dụ 1, có thể kết luận rằng lượng tiêu thụ tối đa hàng ngày của người mắc bệnh DipNA và EIPNA là 26,5ng / ngày và nguy cơ khối u tương ứng là 1 trong 100.000 tại thời điểm này. Một.