Savolitinib có nhiều bất ngờ và có tiềm năng lớn để điều trị nhiều bệnh ung thư

Kích hoạt bất thường của con đường MET có thể được tìm thấy trong nhiều loại ung thư, đặc biệt là trong ung thư phổi, đó là một mục tiêu lái xe cực kỳ quan trọng. Met proto-oncogene tồn tại trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể người 7, và sản phẩm protein được mã hóa là protein c-MET, có hoạt tính tyrosine kinase. Các khối u có thể có được sự gia tăng bất thường và gây hấn thông qua con đường HGF / MET kích hoạt quá mức.

Savolitinib (AZD6094) được phát hiện bởi Hutchison Whampoa Pharmaceuticals và hiện đang được đồng phát triển bởi Hutchison Whampoa Pharmaceuticals và AstraZeneca. Nó là một chất ức chế tyrosine kinase thụ thể c-Met có chọn lọc cao. Tại hội nghị y khoa năm nay, Savolitinib đã rất ngạc nhiên và cho thấy tiềm năng lớn để điều trị.

1. MET ảnh hưởng đến tiên lượng ung thư biểu mô tế bào thận nhú, thuốc ức chế MET tốt hơn so với điều trị tiêu chuẩn

Ung thư biểu mô tế bào thận nhú (PRCC) là loại ung thư biểu mô tế bào thận không rõ ràng phổ biến nhất, chiếm khoảng 10% đến 15% khối u ác tính thận. Vì đột biến met oncogene có thể là sinh bệnh học của một số bệnh nhân PRCC, ức chế con đường báo hiệu đột biến MET có thể là một liệu pháp nhắm mục tiêu phù hợp. Hội nghị Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ 2020 (ASCO) đã công bố kết quả nghiên cứu SAVOIR giai đoạn III để đánh giá thêm hiệu quả của Savolitinib so với điều trị sunitinib tiêu chuẩn trong PRCC theo định hướng MET.

Đây là một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên nhãn mở. Bệnh nhân bị PRCC di căn với đột biến MET được xác nhận (MET và/hoặc khuếch đại HGF, tăng số lượng đột biến miền nhiễm sắc thể 7 và/hoặc MET kinase) được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm, tương ứng được điều trị Savolitinib (600m, mỗi ngày một lần) và điều trị sunitinib (50mg, một lần một ngày), điều trị trong 4 tuần / dừng trong 2 tuần. Điểm cuối nghiên cứu chính là đánh giá của ủy ban đánh giá độc lập (BICR) về tỷ lệ sống sót không tiến triển (PFS) theo RECIST 1.1. Các điểm cuối thứ cấp bao gồm tỷ lệ sống sót tổng thể (OS), tỷ lệ phản hồi khách quan (ORR) và độ an toàn và khả năng dung nạp.

Tính đến khi cắt dữ liệu vào tháng 8 năm 2019, chỉ có 60 trong số 180 bệnh nhân được lên kế hoạch được chọn ngẫu nhiên (sivotinib n = 33, sunitinib n = 27). Hầu hết bệnh nhân có số lượng nhiễm sắc thể tăng 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) và chưa được điều trị trước đó (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

So với nhóm Savolitinib, PFS, OS và ORR của nhóm Savolitinib đều được cải thiện về số lượng: PFS của nhóm Savolitinib và nhóm sunitinib là 7,0 tháng so với 5,6 tháng (HR = 0,71, P = 0,313) ; Hệ điều hành không được ước tính so với 13,2 tháng (HR = 0,51, P = 0,110); ORR lần lượt là 27% (9/33) so với 7% (2/27), tỷ lệ kiểm soát bệnh 6 tháng (DCR) tương ứng Là 48% so với 37%, và DCR 12 tháng là 30% so với 22%.

Mặc dù số lượng bệnh nhân và thời gian theo dõi có hạn, Syvotinib đã cho thấy hiệu quả đáng khích lệ, và so với sunitinib, sự an toàn của nó đã được cải thiện đáng kể.

2. Các chất ức chế MET có thể ức chế đáng kể sự phát triển của các tế bào ung thư dạ dày được khuếch đại bởi MET

Biểu hiện bất thường của mucin có thể thúc đẩy quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô (EMT), dẫn đến sự hình thành khối u. Các con đường liên quan đến khối u bao gồm c-MET β mucin liên quan đến catenin. 2020ASCO đã công bố một nghiên cứu cơ bản khám phá các đặc điểm biểu hiện của met, MUC5AC, MUC5B và MUC6 EMT báo hiệu con đường trong dòng tế bào ung thư dạ dày của con người (GC), và tiếp tục làm rõ sự khác biệt trong độ nhạy cảm của các dòng tế bào tepotinib.

Nghiên cứu đánh giá hoạt động chống khối u của Tepotinib trong dòng tế bào GC. Những ảnh hưởng của Tepotinib về khả năng tồn tại của tế bào (IC50), chết tế bào chết rụng, EMT, c-MET, và β-catenin con đường tín hiệu đã được phân tích bởi MTS, dòng chảy cytometry, phương pháp blotting phương Tây và thời gian thực PCR (qRT-PCR).

Tepotinib có tác dụng ức chế tăng trưởng phụ thuộc vào liều trên các tế bào SNU620, MKN45 và KATO III. các tế bào được khuếch đại bởi c-MET, và có thể gây chết rụng, nhưng Tepotinib không có tác dụng điều trị đối với các tế bào MKN28 và AGS có c-MET giảm. Tepotinib cũng có thể làm giảm đáng kể mức độ phosphoryl hóa c-MET, tổng số c-MET, ERK phosphorylated, tổng ERK, β-catenin và protein c-Myc trong các tế bào SNU620 và MKN45. Ngược lại, thuốc ít hoạt động trên các tế bào KATO III. Tepotinib làm giảm đáng kể sự biểu hiện của MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B và c-Myc và các gen thúc đẩy EMT khác trong MET thể hiện các tế bào GC, và tăng biểu hiện của GSK3β và ECAD và các gen ức chế MUC5AC và MUC6 EMT khác. Trong mô hình ghép chuột, khối lượng khối u của chuột trong nhóm điều trị bằng miệng hàng ngày Tepotinib 10mg / kg / d đã giảm đáng kể, và về mặt mô học, Tepotinib gây ra hoại tử nhiều hơn nhóm đối chứng.

Dữ liệu chỉ ra rằng Tepotinib có thể có tác dụng điều trị trên GC khuếch đại C-MET, và các nghiên cứu lâm sàng là cần thiết để xác nhận hiệu quả điều trị này.

3. Ung thư phổi không tế bào nhỏ - Nghiên cứu lâm sàng đăng ký giai đoạn II trong nước Sevotinib (NCT02897479)

Tại cuộc họp thường niên của ASCO vào năm 2020, nhóm nghiên cứu của Giáo sư Lu Shun từ Bệnh viện Lồng ngực của Đại học Jiaotong Thượng Hải đã báo cáo về việc điều trị MET 14 exon bỏ qua đột biến PSC (ung thư biểu mô sarcomatoid phổi) hoặc các phân nhóm NSCLC khác với Syvotinib. Các kết quả mới nhất của nghiên cứu lâm sàng. Trong nghiên cứu đa trung tâm, một cánh tay giai đoạn II của Trung Quốc này, 70 bệnh nhân bị đột biến nhảy exon MET 14 đã được bao gồm. Tỷ lệ PSC cao đến 35,7%, và 45 trường hợp (64,3%) các phân nhóm NSCLC khác. Bệnh nhân nhận Syvotinib 600 mg (trọng ≥ 50 kg) hoặc 400 mg (trọng lượng cơ thể<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

Theo phân nhóm phân nhóm dựa trên các phân nhóm bệnh lý, ORR của bệnh nhân PSC là 50%, DCR là 90%, và DoR chưa đạt được; ORR của bệnh nhân có các phân nhóm NSCLC khác là 48,8%, DCR là 95,1%, và DoR đạt 9,6 tháng, với PFS trung bình đạt 9,7 tháng. Theo phân nhóm phân nhóm dựa trên số lượng đường điều trị, ORR của bệnh nhân mới được điều trị là 54,2%, và DCR là 95,8%; ORR của bệnh nhân được điều trị là 46,0%, và DCR là 91,9%, và DoR vẫn chưa đạt được.

Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị Syvotinib (AE) chủ yếu là cấp 1 đến cấp 2. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất (≥15%) bao gồm phù ngoại biên, buồn nôn, AST/ALT tăng cao và nôn mửa. Tỷ lệ gián đoạn điều trị do các AEs liên quan đến điều trị thấp, khoảng 14%, và không có viêm phổi kẽ xảy ra.

Hiện nay, mặc dù không có MET-TKI đã được chấp thuận ở Trung Quốc, nghiên cứu lâm sàng đăng ký giai đoạn II trong nước (NCT02897479) của Met-TKI Savolitinib gốc Trung Quốc cho dân số Trung Quốc đã đạt được kết quả tốt. Dựa trên nghiên cứu này, NMPA đã điều trị Savolitinib trong điều trị MET. Các ứng dụng thuốc mới cho NSCLC với 14 exon bỏ qua đột biến đã được bao gồm trong việc xem xét ưu tiên. Cho đến nay, trong các nghiên cứu lâm sàng liên quan đến hơn 1.000 bệnh nhân trên toàn thế giới, Savolitinib đã cho thấy hiệu quả lâm sàng tốt trong một loạt các khối u có gen MET bất thường và có đặc điểm an toàn chấp nhận được. Chúng tôi hy vọng Savolitinib sẽ mang lại cho chúng tôi nhiều bất ngờ hơn trong nghiên cứu tiếp theo.