Các peptide đầu tiên-thuốc liên hợp Melflufen là áp dụng đối với danh sách tại Hoa Kỳ để điều trị Triple-Myeloma chịu lửa!

Oncopeptipes AB là một công ty dược phẩm tập trung vào việc điều trị nhắm mục tiêu các bệnh về máu chịu lửa. Gần đây, công ty đã thông báo rằng nó đã gửi một ứng dụng thuốc mới (NDA) cho thực phẩm Mỹ và Cục quản lý dược (FDA) tìm kiếm sự chấp thuận tăng tốc của melflufen (melphalan flufenamide) kết hợp với dexamethasone để điều trị ba-chịu lửa đa u tủy (MM)) bệnh nhân người lớn. Vật liệu chịu lửa ba có nghĩa là bệnh của bệnh nhân không hiệu quả chống lại ít nhất một chất ức chế proteasome, một bộ điều hòa miễn dịch và kháng thể monoclonal chống CD38. Sau khi gửi NDA cho FDA, Oncopeptides sẽ bắt đầu một chương trình truy cập mở rộng (EAP) tại Hoa Kỳ để melflufen có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân với các nhu cầu y tế không được đáp ứng đáng kể.

Melflufen là một ứng cử viên dẫn đầu từ nền tảng liên hợp peptide độc quyền của Oncopeptides (PDC). Đây là đầu tiên PDC nhắm mục tiêu aminopeptidase, có thể nhanh chóng chuyển đổi các tác nhân tác alkyl hóa felphalan (melphalan) trọng tải được chuyển giao cho các tế bào khối u. Do lipophilicity cao của nó, melflufen có thể được hấp thu nhanh chóng bởi các tế bào u tủy. Một khi bên trong tế bào, peptide kết hợp của melflufen là ngay lập tức được phân cắt bởi aminopeptidase, phát hành một tác nhân tác alkyl hóa hydrophilic có hiệu quả tải melphalan, và bị mắc kẹt bên trong tế bào, trong khi gây ra thêm dòng và phân cắt melflufen cho đến khi ngoại bào tất cả melflufen được tiêu thụ.

Melflufen được kích hoạt bởi aminopeptidases, có mặt trong tất cả các tế bào của con người nhưng được overbày trong nhiều bệnh ung thư, bao gồm cả Myeloma. Aminopeptidases đóng một vai trò quan trọng trong sửa chữa DNA, sự gia tăng tế bào, lập trình tế bào chết, và khối u angiogenesis. Trong thử nghiệm trong ống nghiệm, do sự tăng nồng độ của melphalan bị mắc kẹt intracellularly, melflufen là 50 lần mạnh hơn trong các tế bào u tủy hơn melphalan, mà nhanh chóng có thể gây ra tổn thương DNA không thể đảo ngược cho các tế bào u tủy, dẫn đến quá trình chết rụng. Trong các nghiên cứu preclinical, melflufen đã cho hiển thị cytotoxicity để tế bào u tủy kháng với nhiều phương pháp điều trị khác (bao gồm cả tác alkyl hóa đại lý), và cũng đã hiển thị để ức chế Dan sửa chữa cảm ứng và angiogenesis trong nghiên cứu preclinical.

Ứng dụng này được dựa trên các kết quả của giai đoạn quan trọng II HORIZON nghiên cứu. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của tiêm tĩnh mạch melflufen kết hợp với dexamethasone trong điều trị bệnh chịu lửa tái phát nhiều u tủy (rrmm). Tổng cộng 157 bệnh nhân đã được ghi danh vào nghiên cứu. Sau khi điều trị bằng immunomodulators (IMiD) và thuốc ức chế proteasome (PI), những bệnh nhân này đã được điều trị với pomalidomide và/hoặc Darzalex (daratumumab). Chống) không nhạy cảm. Dân số bệnh nhân cho nghiên cứu này bao gồm một nhóm bệnh nhân với các vật chịu lửa ba và/hoặc bệnh khác và/hoặc với các đặc tính di truyền có nguy cơ cao.

Dữ liệu cho thấy: (1) trong ý định để điều trị (ITT, n = 157) dân số, tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR) là 29%, sự tiến triển trung bình-sống còn miễn phí (PFS) là 4,2 tháng, và sự sống còn tổng thể trung bình (OS) là 11,6 tháng; trong số các bệnh nhân có phản ứng điều trị, thời gian trung bình của thuyên giảm (DOR) là 5,5 tháng và các PFS trung bình là 8,5 tháng. (2) trong tiểu nhóm chịu lửa ba (n = 119), ORR là 26%, các PFS trung bình là 3,9 tháng, và hệ điều hành trung bình là 11,2 tháng; trong số các bệnh nhân có phản ứng điều trị, các DOR trung bình là 4,4 hàng tháng và trung bình PFS là 8,5 tháng. (3) trong nhóm con của bệnh khác (EMD, n = 55), Orr là 24%, Trung bình PFS là 2,9 tháng, và hệ điều hành trung bình là 6,5 tháng; trong số các bệnh nhân có phản ứng điều trị, Trung bình DOR nó đã được 5,5 tháng, và các PFS trung bình là 17,3 tháng. Tất cả các dữ liệu này đã được xác nhận bởi Ủy ban đánh giá độc lập (IRC).

Kết quả cho thấy melflufen kết hợp với chế độ dexamethasone có tiềm năng cung cấp một lựa chọn điều trị cho bệnh nhân rrmm khó điều trị và tiên lượng kém, bao gồm cả bệnh nhân u tủy chịu lửa ba và bệnh nhân bị bệnh khác (EMD). Trong nghiên cứu này, điều trị chế độ melflufen + dexamethasone cho thấy sự cứu trợ lâu dài và sâu hơn với thời gian điều trị, cho thấy rằng bệnh nhân có thể hưởng lợi từ điều trị lâu dài.