2 - [[2-Ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperid502) phenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-một CAS 1234480-50-2

Mô tả Sản phẩm

Tên sản phẩm: 2 - [[2-Ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperid502) phenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido [4,5-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-một CAS SỐ: 1234480-50-2

Từ đồng nghĩa:

XMD 8-92 (cơ sở miễn phí);

6H-Pyrimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6-one, 2 - [[2-ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperid502) phenyl] amino] -5,11-dihydro -5,11-dimethyl-;

Hóa chất& Tính chất vật lý

Ngoại hình: bột trắng đến trắng

Xét nghiệm: ≥98,0%

Mật độ: 1,3 g / cm3

Điểm sôi: 741,8 ℃ ở 760 mmHg

Điểm chớp cháy: 402,4 ℃

Trong ống nghiệm

XMD8-92 thể hiện mối quan hệ lớn nhất đối với BMK1 với hằng số phân ly đo được (Kd) là 80 nM, trong khi DCAMKL2, TNK1 và PLK4 lần lượt thể hiện Kd của 190, 890 và 600 nM. XMD88 ) và ACK1 (còn gọi là TNK2, IC50=18 M). Các mục tiêu yếu khác bao gồm miền kinase 2 của RSK1 và RSK2, PIK4A và PIK4B và FAK. Đáng chú ý, MEK5 không bị ức chế đáng kể bởi XMD8-92 ở mức tối đa 50 μM [1]. XMD8-92 cho thấy tính chọn lọc cao đối với BMK1 trong thử nghiệm ràng buộc cạnh tranh ATP tại chỗ đối với 402 kinase cũng như trong phương pháp KiNativ chống lại tất cả các kinase có thể phát hiện được trong các dung dịch tế bào HeLa. XMD8-92 chặn kích hoạt BMK1 do EGF gây ra với IC50 là 240 nM và, với nồng độ cao tới 5 μM, XMD8-92 không có tác dụng ức chế kích hoạt ERK1 / 2 bởi EGF [2].

Trong Vivo

XMD8-92 ức chế đáng kể sự phát triển khối u trong cơ thể tới 95%. Dược động học của XMD8-92 được đánh giá trên chuột Sprague-Dawley được tiêm một liều tiêm tĩnh mạch hoặc uống. XMD8-92 được phát hiện có độ thanh thải nửa giờ 2,0 giờ là 26 mL / phút / kg. XMD8-92 có phân bố mô vừa phải với thể tích phân bố tính toán là 3,4 L / kg. XMD8-92 có sinh khả dụng đường uống cao với 69% liều hấp thụ. Sau một liều uống duy nhất 2 mg / kg, nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 500 nM được theo dõi trong 30 phút, với 34 nM còn lại sau 8 giờ dùng liều. Trong các thí nghiệm dung nạp, nồng độ thuốc trong huyết tương cao (khoảng 10 μM sau khi dùng liều IP 50 mg / kg) được duy trì trong suốt 14 ngày. XMD8-92 dường như được dung nạp tốt và những con chuột có vẻ khỏe mạnh mà không có dấu hiệu đau khổ. Không quan sát thấy sự mất ổn định mạch máu ở chuột được điều trị XMD8-92 [1]. Điều trị XMD8-92 ở cả chuột suy giảm miễn dịch và suy giảm miễn dịch đã ngăn chặn sự phát triển của khối u xenograft phổi và cổ tử cung, tương ứng 95%. Tác dụng chống khối u đáng chú ý này của XMD8-92 trong các mô hình khối u xenograft phổi và cổ tử cung là do khả năng của XMD8-92 để ức chế sự tăng sinh tế bào khối u thông qua protein điểm kiểm tra p21 do ức chế PML và ngăn chặn sự đóng góp của BMK1 trong khối u liên quan đến khối u. . Bên cạnh đó, việc loại bỏ BMK1 (KO) ở chuột dẫn đến việc loại bỏ hoàn toàn và không thể đảo ngược protein BMK1, trong khi điều trị XMD8-92 ở chuột chỉ ngăn chặn hoạt động của BMK1, có thể đảo ngược. Thứ hai, sự mất ổn định mạch máu quan sát thấy ở chuột BMK1 KO có thể là do thiếu miền C-terminal không kinase của C-terminal, vẫn còn tồn tại trong quá trình điều trị XMD8-92 của động vật [2].

Xét nghiệm Kinase

Cấu hình KiNativ của XMD8-92 được thực hiện với cả ATP và ADP acylphosphate-Desthiobiotin với các sửa đổi sau. Các phân tử tế bào HeLa (tổng protein 5 mg / mL) được ủ với sự hiện diện của XMD8-92 ở 50 μM, 10 M, 2 M, 0,8 μM và 0 M trong 15 phút trước khi bổ sung đầu dò ATP hoặc ADP acylphosphate ( 5 concentrationM nồng độ đầu dò cuối cùng). Tất cả các phản ứng được thực hiện lặp lại. Phản ứng thăm dò tiến hành trong 10 phút và phản ứng dừng lại bằng cách thêm urê và xử lý để phân tích MS. Các mẫu được phân tích bằng LC-MS / MS trên máy quang phổ khối bẫy ion tuyến tính bằng cách sử dụng danh sách mục tiêu phân đoạn thời gian, được thiết kế để thu thập phổ MS / MS từ tất cả các liên hợp đầu dò peptide có thể được phát hiện trong các dung dịch tế bào HeLa. Danh sách mục tiêu này được tạo và xác nhận bằng phân tích toàn diện trước đó về các lysates HeLa. Tối đa bốn ion phân đoạn đặc trưng cho mỗi liên hợp đầu dò peptide kinase được sử dụng để trích xuất tín hiệu cho từng kinase và so sánh các chất ức chế được xử lý để kiểm soát (không được xử lý) cho phép xác định chính xác mức độ ức chế% tại mỗi điểm. Một bản thảo mô tả chi tiết về phương pháp quang phổ khối mục tiêu này đang được chuẩn bị [1].

Quản trị động vật

Chuột [1] 5 × 105 tế bào HeLa được nối lại trong DMEM và tiêm dưới da vào sườn phải của chuột Nod / Scid 6 tuần tuổi (ngày 0). Vào ngày thứ hai (ngày 1) sau khi tiêm tế bào khối u, chuột được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm (6 động vật, XMD8-92, 1-28 ngày và 18 động vật, kiểm soát). Nhóm XMD8-92 (1-28 ngày) được điều trị bằng XMD8-92 với liều 50 mg / kg hai lần một ngày trong màng bụng. Nhóm kiểm soát nhận được tiêm hàng ngày của giải pháp vận chuyển như kiểm soát. Vào ngày 7, nhóm đối chứng được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm (6 động vật, XMD8-92, 7-28 ngày và 12 động vật, đối chứng). Và vào ngày 14, nhóm đối chứng còn lại được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm (6 động vật, XMD8-92, 14-28 ngày và 6 động vật, đối chứng). Điều trị bằng XMD8-92 trong các nhóm XMD8-92 (7-28 ngày) và XMD8-92 (14-28 ngày) được bắt đầu vào ngày 7 và ngày 14, tương ứng. Kích thước khối u được đo bằng thước cặp và khối lượng khối u được xác định [1].

Người giới thiệu:

[1]. Yang Q, et al. Ức chế dược lý của BMK1 ngăn chặn sự phát triển của khối u thông qua protein ung thư bạch cầu promyelocytic. 2010 ngày 14 tháng 9; 18 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. Nhắm mục tiêu con đường BMK1 MAP kinase trong điều trị ung thư. Ung thư lâm sàng Res. 2011 ngày 1 tháng 6; 17 (11): 3527-32.

[3]. Vô cảm G, et al. Kinase ALK kích thích kinase ERK5 để thúc đẩy sự biểu hiện của MYCN gây ung thư trong u nguyên bào thần kinh. Tín hiệu khoa học. 2014 28 tháng 10; 7 (349): ra102.

Nếu bạn quan tâm đến sản phẩm của chúng tôi hoặc có bất kỳ câu hỏi nào, xin vui lòng liên hệ với chúng tôi!

Sản phẩm theo bằng sáng chế được cung cấp cho R& Mục đích D thôi. Tuy nhiên, trách nhiệm cuối cùng thuộc về người mua.

Chú phổ biến: 2 - [[2-ethoxy-4- (4-hydroxy-1-piperid502) phenyl] amino] -5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6h-pyrimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-one cas 1234480-50-2, nhà sản xuất, nhà cung cấp, nhà máy, mua, trong kho

• Một cặp: 2-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-YL) piperidine-1-carbonyl] anilino]-5, 11-dimethylpyrimido [4, 5-b] [1, 4] benzodiazepin-6-One CAS 1234480-84-2
• Tiếp theo: Sitaxsentan Natri CAS 210421-74-2