Bardoxolone, một chất kích hoạt Nrf2 đường uống mới, đang được xem xét tại Hoa Kỳ!

Reata Pharma là một công ty dược phẩm sinh học giai đoạn lâm sàng chuyên phát triển các liệu pháp cải tiến thông qua các con đường phân tử liên quan đến chuyển hóa tế bào và điều chỉnh viêm để điều trị các bệnh nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Gần đây, công ty thông báo rằng Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp nhận đơn đăng ký thuốc mới (NDA) đối với bardoxolone methyl (bardoxolone) để điều trị bệnh thận mãn tính (CKD) do hội chứng Alport. FDA sẽ xem xét NDA theo một lịch trình xem xét tiêu chuẩn. Ngày mục tiêu cho Đạo luật Phí sử dụng thuốc theo toa (PDUFA) là ngày 25 tháng 2 năm 2022. FDA cũng thông báo cho Reata rằng họ hiện đang lên kế hoạch triệu tập một cuộc họp ủy ban cố vấn để thảo luận về NDA.

Hội chứng Alport là một bệnh viêm thận di truyền, một bệnh di truyền chủ yếu ảnh hưởng đến thận, ảnh hưởng đến khoảng 30.000-60.000 người ở Hoa Kỳ. Đây là một căn bệnh đe dọa tính mạng và không có phương pháp điều trị được chấp thuận. Nếu được chấp thuận, bardoxolone sẽ trở thành phương pháp điều trị hội chứng Alport đầu tiên tại thị trường Mỹ. Theo một báo cáo dự báo do cơ quan nghiên cứu thị trường dược phẩm AssessPharma đưa ra vào đầu năm, doanh số ban đầu của bardoxolone dự kiến ​​sẽ rất nhỏ, nhưng nó sẽ nhanh chóng đạt được vị thế nặng ký (1 tỷ đô la Mỹ) vào năm 2024, với doanh số ước tính là 1,12 tỷ đô la Mỹ, năm 2026 Nó sẽ tiếp tục tăng tốc lên 2,5 tỷ đô la Mỹ trong năm.

Warren Huff, Chủ tịch và Giám đốc điều hành của Reata, cho biết:" Chúng tôi rất vui mừng khi FDA chấp nhận bardoxolone NDA và mong muốn tiếp tục làm việc với FDA trong quá trình xem xét. Hội chứng Alport là một trong những loại CKD phát triển nhanh nhất, đối với bệnh nhân và gia đình Đây là một căn bệnh thực sự tàn khốc. Nếu được chấp thuận, bardoxolone có thể trở thành loại thuốc đầu tiên điều trị hội chứng Alport và làm chậm sự tiến triển của bệnh thận ở bệnh nhân."

NDA dựa trên dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn từ thử nghiệm lâm sàng CARDINAL Giai đoạn 3. Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi, có đối chứng với giả dược, thu nhận 157 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn do hội chứng Alport tại khoảng 50 địa điểm nghiên cứu ở Hoa Kỳ, Châu Âu, Nhật Bản và Úc. Trong thử nghiệm, các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 và được uống bardoxolone hoặc giả dược mỗi ngày một lần. Điểm kết thúc chính cho năm thứ hai của nghiên cứu là sự thay đổi mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) so với ban đầu sau 100 tuần điều trị. Điểm cuối phụ quan trọng là sự thay đổi eGFR so với ban đầu ở tuần 104 (4 tuần sau liều cuối cùng trong năm điều trị thứ hai).

Kết quả cho thấy ở tuần thứ 100 và 104, chức năng thận của bệnh nhân trong nhóm điều trị bardoxolone được cải thiện có ý nghĩa thống kê so với nhóm giả dược bằng phép đo eGFR. Trong nghiên cứu này, bardoxolone được dung nạp tốt và tính an toàn của nó tương tự như được quan sát trong các thử nghiệm trước đó. Các tác dụng ngoại ý (AE) được báo cáo nói chung là nhẹ đến trung bình. So với những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược, các tác dụng ngoại ý thường gặp nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng bardoxolone là chuột rút cơ và tăng transaminase.

Cấu trúc phân tử của metyl bardoxolone (nguồn ảnh: adooq.com)

Hội chứng Alport là một bệnh CKD di truyền hiếm gặp do đột biến gen mã hóa collagen loại IV. Collagen loại IV là thành phần cấu trúc chính của màng đáy của cầu thận. Hội chứng Alport ảnh hưởng đến trẻ em và người lớn. Thận của người bệnh mất dần khả năng lọc chất thải ra khỏi máu. Điều này có thể dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESKD), cần điều trị lọc máu mãn tính hoặc ghép thận. Trong số những bệnh nhân mắc các loại bệnh nặng nhất, tỷ lệ lọc máu là khoảng 50% ở tuổi 25, khoảng 90% ở tuổi 40, và khoảng 100% ở tuổi 60. Theo Tổ chức Hội chứng Alport (Alport Syndrome Foundation), hội chứng Alport ảnh hưởng đến khoảng 30.000-60.000 người ở Hoa Kỳ. Hiện không có loại thuốc nào được chấp thuận để điều trị CKD do hội chứng Alport.

Bardoxolone là một chất hoạt hóa Nrf2 uống mỗi ngày một lần. Nrf2 là một yếu tố phiên mã có thể tạo ra nhiều con đường phân tử phục hồi chức năng của ty thể, giảm stress oxy hóa và ức chế các tín hiệu tiền viêm, và thúc đẩy sự thoái lui của viêm. Tại Hoa Kỳ, bardoxolone đã được cấp chỉ định thuốc dành cho trẻ mồ côi (ODD) để điều trị hội chứng Alport và bệnh thận đa nang chiếm ưu thế trên autosomal (ADPKD); ở Liên minh Châu Âu, bardoxolone cũng được cấp ODD để điều trị hội chứng Alport.

Ngoài nghiên cứu CARDINAL Giai đoạn 3, bardoxolone hiện đang đánh giá việc điều trị cho bệnh nhân ADPKD trong nghiên cứu FALCON giai đoạn 3 và bệnh nhân CKD có nguy cơ tiến triển nhanh trong nghiên cứu MERLIN giai đoạn 2. Ngoài ra, Kyowa Kirin đã nhận được giấy phép bardoxolone từ Reata và hiện đang đánh giá việc điều trị bệnh thận do đái tháo đường (DKD) trong nghiên cứu AYAME Phase 3. Cho đến nay, nghiên cứu giai đoạn 2 của bardoxolone trong điều trị bệnh nhân suy thận do ADPKD, bệnh thận IgA, xơ cứng cầu thận đoạn khu trú và đái tháo đường týp 1 đã đạt được những kết quả khả quan.