Bluebird Bio Skysona sắp được phê duyệt: liệu pháp gen đầu tiên để điều trị bệnh bạch cầu thượng thận não (CALD)!

Bluebird Bio gần đây đã thông báo rằng Ủy ban Dược phẩm Cho Người (EMA) của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã đưa ra ý kiến đánh giá tích cực đề nghị phê duyệt Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), là liệu pháp gen giới tính một lần được sử dụng để điều trị bệnh nhân dưới 18 tuổi, mang đột biến gen ABCD1, không có người hiến tế bào gốc tạo máu anh chị em phù hợp với HLA (HSC), và adrenoleukodystrophy não sớm (CALD). Vào tháng 7 năm 2018, EMA đã cấp Bằng cấp thuốc ưu tiên của Skysona (PRIME) để điều trị CALD và trước đây đã cấp Bằng cấp thuốc mồ côi (ODD).

Bây giờ, ý kiến của CHMP sẽ được đệ trình lên Ủy ban châu Âu (EC) để xem xét, thường đưa ra quyết định xem xét cuối cùng trong vòng 2 tháng tới. Nếu được chấp thuận, Skysona sẽ trở thành liệu pháp gen một lần đầu tiên và duy nhất cho CALD. CALD là một bệnh thoái hóa thần kinh hiếm gặp xảy ra ở trẻ em, có thể dẫn đến mất thần kinh tiến triển và không thể đảo ngược và tử vong.

Richard Colvin, Giám đốc Y tế của Bluebird Bio, cho biết: "Mục tiêu của việc điều trị của Skysona là ổn định sự tiến triển bệnh ở trẻ em bị CALD mà không có người hiến HSC anh chị em phù hợp để ngăn ngừa suy giảm thần kinh hơn nữa và cải thiện tỷ lệ sống sót của những bệnh nhân trẻ tuổi này. Ý kiến tích cực này của CHMP đánh dấu khuyến nghị phê duyệt quy định đầu tiên cho bất kỳ liệu pháp gen CALD nào, đưa chúng ta đến gần hơn với việc giới thiệu một phương pháp điều trị một lần, lâu dài cho thị trường có thể ổn định các bệnh thần kinh đồng thời giảm tế bào gốc allogeneic Nguy cơ biến chứng miễn dịch nghiêm trọng liên quan đến cấy ghép (allo-HSCT) là lựa chọn điều trị duy nhất cho trẻ em mắc bệnh tàn phá này. Cùng với cộng đồng ALD và các nhà nghiên cứu lâm sàng, tất cả chúng tôi đều lạc quan rằng có một hy vọng mới nó có thể sớm được cung cấp cho bệnh nhân CALD.

CALD (nhấp vào hình ảnh để xem một hình ảnh lớn hơn, hình ảnh đến từ tài liệu: DOI: 10.3892/etm.2019.7804)

Bệnh bạch cầu thượng thận (ALD) là một rối loạn chuyển hóa liên quan đến X hiếm gặp chủ yếu ảnh hưởng đến nam giới; Trên toàn thế giới, người ta ước tính rằng một trong mỗi 21.000 trẻ sơ sinh nam được chẩn đoán mắc ALD. Bệnh này được gây ra bởi các đột biến trong gen ABCD1, ảnh hưởng đến việc sản xuất bạch cầu thượng thận (ALDP) và sau đó dẫn đến sự tích tụ độc hại của các axit béo chuỗi rất dài (VLCFA), chủ yếu ở tuyến thượng thận và chất trắng của não và tủy sống. Khoảng 40% bé trai bị ALD sẽ phát triển CALD, đây là dạng ALD nghiêm trọng nhất.

CALD là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển và không thể đảo ngược liên quan đến sự phá hủy myelin, là vỏ bảo vệ của các tế bào thần kinh trong não chịu trách nhiệm suy nghĩ và kiểm soát cơ bắp. Các triệu chứng của CALD thường xảy ra ở trẻ em (trung bình 7 tuổi). Chức năng nhận thức và chức năng thể chất của bệnh nhân suy giảm nhanh chóng và dần dần. Nếu không được điều trị, gần một nửa số bệnh nhân sẽ chết trong vòng 5 năm kể từ khi bắt đầu các triệu chứng.

Skysona là một liệu pháp gen một lần sử dụng vector lenti-D lentiviral (LVV) để truyền trong ống nghiệm và thêm một bản sao chức năng của gen ABCD1 vào tế bào gốc tạo máu của chính bệnh nhân (HSC). Việc bổ sung gen ABCD1 chức năng có thể tạo ra protein ALD trong cơ thể bệnh nhân, được cho là giúp phân hủy VLCFA. Mục đích của điều trị Skysona là để ổn định sự tiến triển của CALD, do đó bảo tồn chức năng thần kinh càng nhiều càng tốt, bao gồm bảo tồn chức năng vận động và kỹ năng giao tiếp. Điều quan trọng, với Skysona, không cần phải có HSC hiến tặng từ người khác.

Ý kiến đánh giá tích cực của CHMP dựa trên dữ liệu hiệu quả và an toàn của Nghiên cứu Starbeam giai đoạn 2/3 (ALD-02). Tất cả các bệnh nhân đã hoàn thành nghiên cứu ALD-102, cũng như những người sẽ hoàn thành một nghiên cứu giai đoạn 3 khác (ALD-104), sẽ được yêu cầu tham gia vào nghiên cứu tiếp theo dài hạn (LTF-304).

Điểm cuối hiệu quả chính của nghiên cứu ALD-102 quan trọng là sống sót trong 2 năm sau khi điều trị, không xảy ra bất kỳ rối loạn chức năng chính nào trong số 6 rối loạn chức năng chính (MFD) và không có cấy ghép tế bào gốc tạo máu allogeneic thứ hai (allo-HSCT) Hoặc tỷ lệ bệnh nhân được cung cấp tế bào cứu hộ và không rút hoặc mất theo dõi trong vòng 2 năm. Sáu MFD là những khuyết tật nghiêm trọng thường thấy trong CALD và được coi là có tác động sâu sắc nhất đến khả năng sống độc lập của bệnh nhân: mất giao tiếp, mù vỏ não, nhu cầu cho ăn dạ dày, không tự chủ nói chung, phụ thuộc xe lăn và mất hoàn toàn khả năng di chuyển tự trị.

Cho đến nay, 32 bệnh nhân đã được điều trị Skysona trong nghiên cứu ALD-102. Tính đến ngày cắt dữ liệu cuối cùng, 90% (27/30) bệnh nhân đạt đến điểm cuối sống sót không có MFD 24 tháng. Ngoài ra, như đã đề cập trước đó, 2 bệnh nhân đã rút khỏi nghiên cứu dựa trên phán đoán của điều tra viên, và một bệnh nhân đã trải qua sự tiến triển bệnh nhanh chóng sớm trong nghiên cứu, dẫn đến bệnh đa xơ cứng và tử vong sau đó.

Trong nghiên cứu ALD-102, điểm chức năng thần kinh (NFS) của 26/28 bệnh nhân có thể trốn tránh được duy trì ở mức ≤1 điểm cho đến 24 tháng và NFS của 24 bệnh nhân vẫn không thay đổi, cho thấy chức năng thần kinh của hầu hết bệnh nhân được duy trì. Tất cả các bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu ALD-102 đều tham gia theo dõi lâu dài nghiên cứu LTF-304. Thời gian theo dõi trung bình là 38,59 tháng (tối thiểu 13,4 tháng; tối đa 82,7 tháng).

Trong nghiên cứu này, sự an toàn / khả năng dung nạp của các lựa chọn điều trị (bao gồm huy động / apheresis, điều hòa và truyền Skysona) chủ yếu phản ánh các tác động đã biết của huy động / apheresis và điều hòa. Các phản ứng bất lợi của Skysona được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm viêm bàng quang do virus, giảm tiểu cầu và nôn mửa.

Trong các nghiên cứu lâm sàng (ALD-102 / LTF-304 và ALD-104) ở 51 bệnh nhân được điều trị Skysona, không có bệnh ghép so với vật chủ (GVHD), thất bại hoặc từ chối ghép và tử vong liên quan đến cấy ghép (TRM) đã được báo cáo, nhân lên lentivirus hoạt động. Ngoài ra, chưa có báo cáo về đột biến chèn qua trung tả bằng vector lentiviral dẫn đến sự hình thành khối u, bao gồm myelodysplasia, bệnh bạch cầu hoặc u lympho liên quan đến Skysona. Tuy nhiên, vẫn có nguy cơ lý thuyết của các khối u ác tính sau khi điều trị Skysona. Sự mở rộng clonal, dẫn đến sự thống trị của đinh hương mà không có bằng chứng lâm sàng về bệnh ác tính, đã được tìm thấy ở một số bệnh nhân được điều trị bằng Skysona.