Chất ức chế Bristol-Myers Squibb JAK2 Inrebic (fedratinib) sắp được phê duyệt ở EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) gần đây đã thông báo rằng Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) Ủy ban về các sản phẩm thuốc dùng cho người (CHMP) đã đưa ra ý kiến ​​đánh giá tích cực khuyến nghị phê duyệt chất ức chế JAK2 chọn lọc cao Inrebic (fedratinib) để sử dụng chính Điều trị bệnh lách to liên quan đến bệnh (lá lách to) hoặc các triệu chứng ở bệnh nhân người lớn bị xơ tủy, xơ hóa tủy sau bệnh đa hồng cầu, và bệnh xơ tủy tăng tiểu cầu nguyên phát, bao gồm cả những người chưa dùng thuốc ức chế JAK (bệnh nhân không dùng thuốc ức chế JAK) và bệnh nhân đã dùng ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Thuốc ức chế JAK1 / JAK2 uống trong tế bào) (bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế JAK).

Giờ đây, ý kiến ​​của CHMP sẽ được đệ trình lên Ủy ban Châu Âu (EC) để xem xét, cơ quan này thường đưa ra quyết định xem xét cuối cùng trong vòng 2 tháng. Nếu được chấp thuận, Inrebic sẽ trở thành phương pháp điều trị mới đầu tiên cho bệnh xơ tủy ở châu Âu trong 10 năm qua, và nó cũng sẽ là phương pháp điều trị đầu tiên giúp giảm đáng kể thể tích lá lách ở những bệnh nhân xơ tủy thất bại trong điều trị bằng ruxolitinib hoặc những người đã được điều trị bằng thuốc ức chế JAK. Và gánh nặng triệu chứng mỗi ngày một lần liệu pháp uống.

Inrebic được mua lại bởi Bristol-Myers Squibb' mua lại Xinji trị giá 74 tỷ USD. Vào tháng 8 năm 2019, Inrebic đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt để sử dụng trong điều trị tủy xương ở người lớn có nguy cơ trung bình-2 và nguy cơ cao (trung bình-2 / nguy cơ cao) (sau đa hồng cầu hoặc hậu tăng tiểu cầu) bệnh nhân bị xơ hóa. Inrebic đã được phê duyệt thông qua quy trình xem xét ưu tiên của FDA&# 39 và trước đó đã được cấp chỉ định thuốc dành cho trẻ mồ côi.

Bệnh xơ tủy là một bệnh tủy xương nghiêm trọng phá hủy quá trình sản xuất tế bào máu bình thường của cơ thể&# 39. Sự chấp thuận này làm cho Inrebic trở thành loại thuốc mới đầu tiên điều trị bệnh xơ tủy được FDA Hoa Kỳ chấp thuận trong thập kỷ qua và sẽ cung cấp cho bệnh nhân một lựa chọn điều trị mới bằng đường uống mỗi ngày một lần. Năm 2011, chất ức chế JAK1 / JAK2 của Novartis / Incyte' Jakafi (ruxolitinib) đã được FDA chấp thuận và trở thành loại thuốc đầu tiên điều trị bệnh xơ tủy.

Cần lưu ý rằng tại Hoa Kỳ, thông tin kê đơn sản phẩm của Inrebic' kèm theo cảnh báo hộp đen, cho biết nguy cơ mắc bệnh não nghiêm trọng và tử vong (chấn thương hoặc rối loạn chức năng não), bao gồm cả Wernicke' s. Trong các nghiên cứu lâm sàng, 1,3% (n=8/608) bệnh nhân được điều trị bằng Inrebic phát triển bệnh não nặng, trong đó 0,16% (n=1/608) tử vong. Bệnh não Wernicke' s là một trường hợp khẩn cấp về thần kinh do thiếu thiamine (vitamin B1). Tất cả bệnh nhân nên được kiểm tra nồng độ thiamine trước khi bắt đầu điều trị Inrebic và định kỳ trong quá trình điều trị. Bệnh nhân thiếu thiamine không thể bắt đầu điều trị; thiamine nên được bổ sung trước khi điều trị. Nếu nghi ngờ có bệnh não, nên ngừng ngay liệu pháp Inrebic và bắt đầu dùng thiamine đường tiêm. Theo dõi cho đến khi các triệu chứng biến mất hoặc cải thiện và nồng độ thiamine bình thường.

Diane McDowell, MD, Phó Chủ tịch Phụ trách Y tế Toàn cầu của Bristol-Myers Squibb Hematology, cho biết: “Trong mười năm qua, không có lựa chọn điều trị nào đối với ruxolitinib ở những bệnh nhân bị xơ tủy tiến triển. Căn bệnh tủy xương hiếm gặp này được đặc trưng bởi yếu và lách to. Tuyệt quá. Ý kiến ​​tích cực của CHMP về Inrebic củng cố cam kết của chúng tôi trong việc cải thiện tiêu chuẩn chăm sóc bệnh nhân mắc các bệnh máu khó chữa. Chúng tôi mong được sự chấp thuận của Ủy ban Châu Âu."

Dự án phát triển của Inrebic bao gồm nhiều nghiên cứu (bao gồm nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III JAKARTA và nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II JAKARTA2). Tổng số 608 bệnh nhân đã được điều trị ít nhất một lần (khoảng liều: 30mg đến 800mg), trong đó có 459 trường hợp bệnh nhân xơ tủy, bao gồm 97 bệnh nhân đã từng được điều trị bằng Jakafi.

Các ý kiến ​​đánh giá tích cực của CHMP dựa trên kết quả của nghiên cứu JAKARTA và nghiên cứu JAKARTA2. JAKARTA là một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược trên 289 bệnh nhân bị xơ tủy nguyên phát hoặc thứ phát chưa được điều trị bằng thuốc ức chế JAK trước đó. Nó đánh giá hai liều (400mg và 500mg) của Inrebic so với Hiệu quả và độ an toàn của giả dược. Kết quả cho thấy sau khi kết thúc chu kỳ điều trị thứ sáu, 37% (n=35/96) bệnh nhân ở nhóm dùng thuốc Inrebic 400mg giảm thể tích lá lách ≥35% so với ban đầu và 40% (n=36/89) bệnh nhân có các triệu chứng chung của bệnh xơ tủy Điểm số được cải thiện ≥50% so với ban đầu, và nhóm giả dược là 1% (n=1/96) và 9% (n=7/81), và dữ liệu khác biệt có ý nghĩa thống kê (cả hai p<>

JAKARTA2 là một nghiên cứu đơn nhánh, nhãn mở được thực hiện trên 97 bệnh nhân bị xơ tủy nguyên phát hoặc thứ phát đã được điều trị bằng Jakafi trước đó để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Inrebic (liều khởi đầu 400mg). Kết quả cho thấy điều trị Inrebic cho thấy tỷ lệ đáp ứng đáng kể về mặt lâm sàng. Trong số bệnh nhân có ý định điều trị (ITT, n=97), 31% bệnh nhân giảm thể tích lá lách ≥35% sau chu kỳ điều trị thứ sáu. Trong số 97 bệnh nhân này, 79 (81%) đáp ứng tiêu chuẩn kháng thuốc hoặc không dung nạp Jakafi hẹp hơn. Trong nhóm thuần tập này, tỷ lệ bệnh nhân giảm thể tích lách ≥35% vào cuối chu kỳ thứ 6 là 30% (95% CI: 21, 42), phù hợp với tỷ lệ đáp ứng được quan sát trong quần thể ITT. Ngoài ra, trong dân số ITT (95% CI: 18, 37) và được đưa vào phân tích tiêu chí hẹp (95% CI: 17, 39), tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm triệu chứng ≥ 50% là 27%.

Cấu trúc phân tử của fedratinib (nguồn ảnh: Wikipedia)

Thành phần dược phẩm hoạt tính của Inrebic là fedratinib, là một chất ức chế kinase đường uống có hoạt tính chống lại kinase 2 liên quan đến Janus kiểu hoang dã và được kích hoạt đột biến và tyrosine kinase 3 (FLT3) giống FMS. fedratinib là chất ức chế chọn lọc JAK2. So với các họ JAK1, JAK3 và TYK2, nó có tác dụng ức chế JAK2 cao hơn. Sự hoạt hóa bất thường của JAK2 có liên quan đến các khối u tăng sinh tủy (MPN), bao gồm bệnh xơ tủy và bệnh đa hồng cầu.

Trong các mô hình tế bào biểu hiện đột biến để kích hoạt JAK2 hoặc FLT3, fedratinib có thể làm giảm quá trình phosphoryl hóa của chất dẫn truyền tín hiệu và chất kích hoạt phiên mã (STAT3 / 5), ức chế sự tăng sinh tế bào và gây chết tế bào apoptotic. Trong một mô hình chuột mắc bệnh tăng sinh tủy do JAK2V617F điều khiển, fedratinib đã chặn quá trình phosphoryl hóa STAT3 / 5, cải thiện khả năng sống sót và cải thiện các triệu chứng liên quan đến bệnh, bao gồm giảm bạch cầu, hematocrit, lách to và xơ hóa.