Nghiên cứu tế bào: Đã phát triển một thế hệ mới của tiền chất IL-15 hạn chế khối u có độc tính thấp, hiệu quả cao

Nghiên cứu Tế bào đã xuất bản trực tuyến một bài báo nghiên cứu IL-15 pro-cytokine có điều kiện khối u kích hoạt lại khả năng miễn dịch chống khối u với độc tính hạn chế, được hoàn thành bởi Peng Hua, một nhà nghiên cứu tại Viện Vật lý sinh học, Học viện Khoa học Trung Quốc và Fu Yangxin, a giáo sư tại Trung tâm Y tế Tây Nam Đại học Texas. Nghiên cứu và phát triển thế hệ mới tiền chất IL-15 hạn chế khối u có độc tính cao, hiệu quả thấp.

Hiện nay, hầu hết các liệu pháp miễn dịch khối u đều tập trung vào việc ngăn chặn các tín hiệu ức chế miễn dịch hoặc kích hoạt các tín hiệu kích thích miễn dịch. Tuy nhiên, độc tính nghiêm trọng liên quan đến điều trị và kiểm soát khối u kém do phân bố không nhắm mục tiêu vào khối u làm hạn chế ứng dụng lâm sàng của liệu pháp miễn dịch. IL-2 là một cytokine đa hướng có thể mở rộng tế bào T và tế bào NK. IL-2 cũng có thể kích hoạt tế bào T ức chế miễn dịch (Tế bào T điều hòa, Treg), gây chết tế bào T tác động (Kích hoạt tế bào chết, AICD), kích thích tế bào nội mô mạch máu, và tạo ra các tác dụng phụ nghiêm trọng, vì vậy nó chưa được áp dụng trên lâm sàng. So với IL-2, IL-15 có những ưu điểm sau trong điều trị khối u: IL-15 có thể tránh chết tế bào do kích hoạt và gây ra sự sản sinh và tăng sinh ở trạng thái ổn định của các tế bào T nhớ có tuổi thọ cao hơn; IL-15 sẽ không mở rộng Tăng tế bào Treg; IL-15 không tác động lên tế bào nội mô mạch máu để gây tác dụng phụ toàn thân. Do đó, IL-15 hiện là một cytokine trị liệu miễn dịch khối u tiềm năng. Tuy nhiên, các thụ thể IL-15 được biểu hiện rộng rãi ở các mô ngoại vi, và việc tiêm IL-15 có thể gây ra tác dụng phụ độc hại và hạn chế hiệu quả điều trị của khối u. Dựa trên hoạt động điều hòa miễn dịch của IL-15, lần đầu tiên các nhà nghiên cứu đã thiết kế một tiền chất chống khối u có hiệu quả cao và ít độc hại — pro-IL-15. Các nhà nghiên cứu đã kết nối miền ngoại bào của IL-15Rβ với đầu tận cùng N của IL-15 thông qua polypeptide cơ chất của chất nền kim loại protease-14 (được biểu hiện nhiều trong các mô khối u và thấp trong các mô bình thường) để phục hồi. Để chặn hoạt động của IL-15. Pro-IL-15 ở trạng thái đóng ở ngoại vi để tránh giải phóng hoạt tính và gây độc; khi thuốc đi vào mô khối u, metalloproteinase-14 biểu hiện cao trong khối u sẽ tiêu hóa và phân cắt đoạn peptit kết nối, giải phóng hoạt động của IL-15 và kích hoạt phản ứng miễn dịch chống khối u.

Pro-IL-15 làm giảm độc tính toàn thân bằng cách ngăn chặn sự kích hoạt và mở rộng của tế bào NK ngoại vi và tế bào T, nhưng vẫn giữ được khả năng chống khối u hiệu quả. Tác dụng chống khối u của Pro-IL-15 phụ thuộc vào tế bào T CD8+ và phân tử tác động IFN-γ vốn có trong khối u. Điều trị bằng Pro-IL-15 làm tăng đáng kể tế bào T giống tế bào gốc TCF1+Tim-3-CD8+ trong các mô khối u và giúp vượt qua khả năng dung nạp phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch (ICB). Ngoài ra, trong" lạnh" mô hình khối u ít xâm nhập tế bào miễn dịch như TUBO, pro-IL-15 kết hợp với liệu pháp nhắm mục tiêu chất ức chế tyrosine kinase (TKI) tạo ra tác dụng hiệp đồng điều trị chống khối u, cho thấy rằng pro-IL-15 giúp vượt qua sự đề kháng với liệu pháp nhắm mục tiêu. Nghiên cứu này sẽ giải quyết vấn đề độc hại lớn và các tác dụng phụ gặp phải trong ứng dụng lâm sàng của cytokine, và có ý nghĩa quan trọng hướng dẫn để khắc phục sự dung nạp điều trị ngăn chặn điểm kiểm soát miễn dịch và cải thiện hiệu quả của các loại thuốc nhắm mục tiêu.