Fintepla (fenfluramine) trong điều trị hội chứng Dravet giai đoạn 3 giai đoạn III lâm sàng: giảm đáng kể co giật!

Zogenix là một công ty dược phẩm dành riêng cho việc phát triển các loại thuốc để điều trị các bệnh hiếm gặp. Gần đây, công ty đã công bố kết quả tích cực hàng đầu của nghiên cứu giai đoạn 3 thứ ba (Nghiên cứu 3) của Fintepla (fenfluramine) giải pháp uống để điều trị bệnh động kinh liên quan đến hội chứng Dravet. Nghiên cứu này xác nhận rằng Fintepla có ảnh hưởng đáng kể đến việc giảm co giật ở những bệnh nhân bị co giật nặng, hiếm gặp và suy nhược ở trẻ sơ sinh trong các thử nghiệm giai đoạn 3 (Nghiên cứu 1 và 2). Nó cũng mở rộng các quốc gia được Fintepla đánh giá bao gồm Nhật Bản. Nghiên cứu 3 sẽ là nghiên cứu quan trọng mà công ty có kế hoạch nộp đơn xin thuốc mới (J-NDA) tại Nhật Bản vào năm 2021.

Vào tháng 6 năm nay, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt CIV dung dịch uống Fintepla cho bệnh nhân ≥ 2 tuổi để điều trị động kinh liên quan đến hội chứng Dravet. Thuốc đã được phê duyệt thông qua quá trình xem xét ưu tiên của FDA. Hiện tại, Fintepla cũng đang được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) xem xét. Vào tháng 3 năm 2019, Zogenix và Nippon Shinyaku đã đạt được thỏa thuận phân phối độc quyền cho việc thương mại hóa Fintepla tại Nhật Bản. Zogenix sẽ cung cấp sản phẩm cho Nippon New Drug Co., Ltd. và sẽ chịu trách nhiệm hoàn thành các dự án phát triển lâm sàng toàn cầu của Fintepla, bao gồm hỗ trợ kế hoạch của Zogenix nộp đơn xin thuốc mới cho hội chứng Dravet và hội chứng Lennox-Gastaut ở Nhật Bản.

Hội chứng Dravet là một bệnh động kinh thời thơ ấu hiếm gặp đặc trưng bởi co giật kháng thuốc thường xuyên và nghiêm trọng, nhập viện liên quan và cấp cứu y tế, rối loạn phát triển và vận động nghiêm trọng, và đột tử đột ngột (SUDEP). Nguy cơ tăng lên.

Fintepla là một công thức lỏng của fenfluramine liều thấp, có thể làm giảm tần suất co giật bằng cách điều chỉnh hoạt động của thụ thể serotonin và thụ thể sigma-1 (xem tài liệu tham khảo: Fenfluramine làm giảm co giật qua trung gian thụ thể NMDA thông qua hoạt động hỗn hợp của nó tại serotonin 5HT2A và thụ thể sigma loại 1, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/). Dữ liệu từ hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III kiểm soát giả dược (Nghiên cứu 1 và 2) cho thấy rằng ở những bệnh nhân có co giật không được kiểm soát đầy đủ bởi các thuốc khác, Fintepla làm giảm đáng kể tần suất co giật so với giả dược.

Ngoài hội chứng Dravet, Zogenix cũng đang phát triển Fintepla để điều trị co giật liên quan đến hội chứng Lennox-Gastaut (LGS). Hội chứng Dravet và LGS là hai bệnh động kinh thời thơ ấu hiếm gặp và thường thảm khốc. Họ có các đặc điểm khởi phát sớm, các loại co giật khác nhau, tần suất co giật cao, suy giảm trí thông minh nghiêm trọng và khó điều trị. Tại Hoa Kỳ, Fintepla đã được cấp chỉ định thuốc đột phá (BTD) để điều trị hội chứng Dravet và chỉ định thuốc mồ côi (ODD) để điều trị hội chứng Dravet và LGS.

Cấu trúc phân tử fenfluramine (nguồn ảnh: Wikipedia.org)

Nghiên cứu 3 là một đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, nghiên cứu kiểm soát giả dược giai đoạn 3. Tổng cộng có 143 trẻ em và thanh thiếu niên mắc hội chứng Dravet đã được ghi danh. Những bệnh nhân này bị động kinh không thể sử dụng các loại thuốc chống động kinh hiện có. Toàn quyền kiểm soát. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 9 tuổi (khoảng: 2-18 tuổi), và tần suất co giật cơ bản trung bình ở mỗi nhóm nghiên cứu là khoảng 63 cơn co giật mỗi tháng.

Sau thời gian theo dõi cơ bản 6 tuần, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành ba nhóm điều trị: Fintepla 0,7mg/kg/ngày (liều tối đa hàng ngày 26mg; n=49), 0,2mg/kg/ngày (n=46), Giả dược (n=48). Trong nghiên cứu, Fintepla hoặc giả dược đã được thêm vào phác đồ thuốc chống động kinh hiện tại của mỗi bệnh nhân. Bệnh nhân đã được chuẩn độ với liều mục tiêu của Fintepla trong vòng 2 tuần, và sau đó được điều trị ở liều cố định trong 12 tuần.

Kết quả cho thấy rằng nghiên cứu đã đạt được mục tiêu chính của nó: So với nhóm giả dược, bệnh nhân trong fintepla 0.7 mg/kg/ngày nhóm đã giảm trung bình hàng tháng trong co giật 64.8% (p<0.0001). the="" median="" percentage="" reduction="" of="" monthly="" seizure="" frequency="" in="" the="" fintepla="" 0.7mg/kg/day="" group="" was="" 73.7%,="" and="" that="" of="" the="" placebo="" group="" was="">

Một mục tiêu thứ cấp quan trọng của nghiên cứu là để thực hiện các phân tích so sánh tương tự của Fintepla liều thấp (0.2mg/kg/day) với giả dược. Dữ liệu cho thấy so với nhóm giả dược, bệnh nhân trong nhóm Fintepla 0.2mg/kg/ngày có mức giảm co giật trung bình hàng tháng là 49,9% (p<0.0001). overall,="" these="" top-line="" data="" are="" highly="" consistent="" with="" the="" results="" of="" study="" 1,="" indicating="" that="" fintepla="" has="" a="" dose-response="" relationship="" in="" the="" treatment="" of="" convulsive="" epilepsy="" in="" dravet="">

Các mục tiêu phụ quan trọng khác của nghiên cứu là so sánh Fintepla 0,7 mg/kg/ngày và 0,2 mg/kg/ngày với giả dược trong các lĩnh vực sau: (1) tỷ lệ bệnh nhân giảm co giật hàng tháng ≥50%; (2) Trung bình của khoảng thời gian không co giật dài nhất. Những kết quả này được hiển thị trong bảng dưới đây, cũng bao gồm tỷ lệ bệnh nhân giảm co giật ≥75%, đây là chỉ số hiệu quả thứ cấp.

Trong nghiên cứu, Fintepla thường được dung nạp tốt, với các tác dụng phụ phù hợp với những người quan sát thấy trong nghiên cứu 1 và nghiên cứu 2, và phù hợp với sự an toàn được biết đến của Fintepla. So với nhóm giả dược, tỷ lệ mắc các tác dụng phụ (TEAE) trong khi điều trị trong nhóm điều trị Fintepla cao hơn: 91,7% (n = 44) bệnh nhân trong nhóm 0,7 mg / kg / ngày, 0.2 mg/kg/ngày 91.3% (n=42) bệnh nhân trong nhóm có ít nhất một TEAE, so với 83.3% bệnh nhân trong nhóm giả dược (n = 40). Tỷ lệ mắc các tác dụng phụ nghiêm trọng tương tự ở ba nhóm, với 6,3% (n = 3) bệnh nhân trong nhóm 0,7 mg / kg / ngày và 6,5% (n = 3) bệnh nhân trong nhóm 0,2 mg / kg / ngày trải qua ít nhất một TEAE nặng, 4,2% bệnh nhân trong nhóm giả dược (n = 2), bao gồm một bệnh nhân giả dược đã chết vì SUDEP (đột tử động kinh). Trong suốt nghiên cứu, theo dõi an toàn tim tiềm năng cho thấy không có bệnh nhân nào trong nghiên cứu bị bệnh van tim hoặc tăng huyết áp phổi.