Bốn yếu tố chính và xu hướng phát triển của phát triển thuốc ADC

Công nghệ ADC (kháng thể kháng thuốc) là liên kết các kháng thể đơn dòng và các phân tử thuốc với nhau thông qua liên kết, sử dụng mục tiêu cụ thể của kháng thể để vận chuyển các phân tử thuốc đến các mô, giảm tác dụng phụ độc hại toàn thân của thuốc, cải thiện cửa sổ điều trị thuốc điều trị bằng kháng thể [1]. Sau khi ADC lưu thông trong máu liên kết với kháng nguyên đích, nó được nội hóa bởi endocytosis qua trung gian clathrin. Sau đó, phức hợp được nội hóa hóa đi vào con đường endosome-lysosome, và trong hầu hết các trường hợp, đầu tiên được vận chuyển đến các endosome sớm, sau đó đến lysosome. Môi trường axit và enzyme phân giải protein gây ra sự thoái hóa của lysosome có chứa ADC, do đó giải phóng thuốc gây độc tế bào vào tế bào chất. Thuốc gây độc tế bào được giải phóng sau đó chảy ra ngoài tế bào chất và gây ra apoptosis thông qua việc chèn DNA hoặc ức chế tổng hợp vi ống. Do đó, tải trọng đích, kháng thể, liên kết và độc tế bào đã trở thành bốn yếu tố chính ảnh hưởng đến thuốc ADC.

1. Bốn yếu tố cốt lõi của thuốc ADC

1.1 Lựa chọn mục tiêu chính xác

Sự phát triển thành công của ADC phụ thuộc vào sự gắn kết cụ thể của kháng thể với kháng nguyên đích. Mục tiêu ADC lý tưởng là biểu hiện cao trên bề mặt tế bào khối u, biểu hiện thấp hoặc không có biểu hiện ở các mô bình thường hoặc ít nhất là giới hạn ở các mô cụ thể, như CD138, 5T4, mesothelin, bệnh bạch cầu và CD37. Các mục tiêu thể hiện trong các mô bình thường sẽ ăn các loại thuốc ADC, điều này không chỉ dẫn đến"e; ngoài mục tiêu"e; tác dụng độc hại, nhưng cũng làm giảm liều ADC được làm giàu trong các mô ung thư và làm giảm cửa sổ điều trị thuốc ADC.

Hoạt động ADC hiệu quả có liên quan đến số lượng kháng nguyên trên bề mặt tế bào. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng để đạt được hoạt động ADC hiệu quả, cần ít nhất 104 kháng nguyên trên bề mặt tế bào để đảm bảo rằng một liều thuốc gây độc tế bào được đưa vào tế bào. Do số lượng kháng nguyên hạn chế trên bề mặt tế bào khối u (số lượng kháng nguyên trung bình trên bề mặt tế bào là khoảng 5.000 đến 106), và hầu hết các thuốc ADC ở giai đoạn lâm sàng có DAR trung bình từ 3,5 đến 4, vì vậy thuốc ADC được chuyển đến Tế bào khối u. Rất ít. Đây cũng được coi là một trong những lý do chính cho sự thất bại lâm sàng của ADC kết hợp với các thuốc gây độc tế bào thông thường như methotrexate, paclitaxel và kháng sinh anthracycline.

Ngoài tính đặc hiệu và biểu hiện đầy đủ, kháng nguyên mục tiêu tối ưu cũng sẽ gây ra sự nội hóa ADC hiệu quả. Sự gắn kết của kháng thể với kháng nguyên bề mặt của tế bào đích có thể kích hoạt đường dẫn nội hóa của phức hợp kháng thể-kháng nguyên vào trong tế bào, từ đó đạt được sự vận chuyển nội bào của thuốc.

Hiện nay, kháng nguyên biệt hóa bề mặt bạch cầu là mục tiêu ADC được sử dụng rộng rãi đầu tiên. Hiện tại, 20 loại thuốc ADC trong giai đoạn phát triển lâm sàng có 10 mục tiêu (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) trên bề mặt của kháng nguyên bạch cầu. Nhiều loại thuốc ADC nhắm đến kháng nguyên bề mặt bạch cầu ở mức độ lớn vì các kháng nguyên này được biểu hiện cao trong các mô khối u, không biểu hiện ở các mô tạo máu bình thường hoặc biểu hiện ở mức cực thấp.

Ngoài ra, một số phân tử thụ thể bề mặt khối u rắn đã dần dần được tìm thấy là mục tiêu ADC lâm sàng phù hợp, chẳng hạn như PSMA trên ung thư tuyến tiền liệt, thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì EGFR và nectin mô ung thư buồng trứng 4 và các thuốc ADC khác đã bước vào giai đoạn II lâm sàng. Kadcyla được FDA phê duyệt năm 2013 với mục tiêu HER2. Năm 2019, Padcev được FDA chấp thuận với mục tiêu NECTIN4 là mục tiêu thuốc ADC thứ hai được phê duyệt để điều trị khối u rắn.

1.2 Lựa chọn kháng thể

Độ đặc hiệu cao của các phân tử kháng thể là yêu cầu cơ bản để đạt được hiệu quả của thuốc ADC, để tập trung các tác nhân gây độc tế bào tại vị trí khối u. Dựa vào các kháng thể đặc hiệu có ái lực cao, ngoài việc tránh độc tính cho các tế bào khỏe mạnh, các kháng thể thiếu tính đặc hiệu của khối u có thể được loại bỏ bởi hệ thống tuần hoàn, khiến thuốc ADC bị&trích dẫn; trước khi đến các mô khối u. Vì lý do này, thuốc gây độc tế bào thường được gắn vào phần Fc hoặc vùng không đổi của mAb để ngăn chặn sự phát hiện và ràng buộc của kháng nguyên.

Do các phân tử kháng thể 150kDa này không chỉ chứa nhiều vị trí tự nhiên để liên hợp mà còn có thể được sửa đổi cho các vị trí phản ứng khác, tất cả các kháng thể ADC hiện là các phân tử IgG. Ưu điểm của phân tử IgG là có ái lực cao với kháng nguyên đích và thời gian bán hủy dài hơn trong máu, dẫn đến sự tích lũy gia tăng tại vị trí khối u. So với các phân tử IgG khác, IgG1 và IgG3 có độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và độc tế bào phụ thuộc bổ sung (CDC), nhưng vì IgG3 có thời gian bán hủy ngắn hơn, nên nó không phải là lựa chọn lý tưởng cho thuốc ADC. Ngoài ra, so với IgG2 và IgG4, bản lề được hình thành bởi IgG1 trong tế bào rất dễ giảm, do đó rất khó để sản xuất thuốc ADC dựa trên sản xuất cystein. Do đó, do IgG1 có ADCC và CDC tương đối mạnh, thời gian bán hủy dài và sản xuất dễ dàng, hầu hết các loại thuốc ADC hiện được chế tạo bằng cách sử dụng giàn giáo IgG1 [3].

Khả năng miễn dịch của ADC là một trong những yếu tố chính quyết định thời gian bán hủy lưu hành. ADC sớm đã sử dụng kháng thể đơn dòng của chuột để gây ra phản ứng miễn dịch mạnh, cấp tính (HAMA) trong cơ thể người. Hiện nay, hầu hết các ADC sử dụng kháng thể được nhân bản hóa hoặc kháng thể được nhân bản hóa hoàn toàn.

Nhìn chung, mSA lý tưởng cho kiến ​​trúc ADC phải là một phân tử IgG1 được nhân bản hóa hoặc nhân bản hóa hoàn toàn, có thể liên kết chọn lọc với các tế bào khối u mà không phản ứng chéo với các tế bào khỏe mạnh. Ngoài ra, nội địa hóa ADC có thể là một yếu tố quan trọng chứ không phải là yếu tố tuyệt đối để điều trị thành công.

1.3 Lựa chọn phân tử độc tố (Tải trọng)

Các phân tử độc tố là một yếu tố quan trọng trong sự thành công của sự phát triển thuốc ADC. Chỉ một phần nhỏ của kháng thể được tiêm vào cơ thể tích lũy trong các mô khối u rắn, do đó, đầu tiên là có các phân tử độc tố dưới nano (giá trị IC50 là 0,01-0,1nM). Tải trọng phù hợp. Ngoài ra, các phân tử độc hại phải có các nhóm chức phù hợp có thể ghép nối, gây độc tế bào mạnh, kỵ nước và rất ổn định trong điều kiện sinh lý.

Các phân tử độc hại hiện đang được sử dụng để phát triển thuốc ADC có thể được chia thành hai loại: chất ức chế vi ống và tác nhân gây tổn hại DNA và các phân tử nhỏ khác như α-amanitin (chất ức chế RNA polymerase II chọn lọc) cũng đang được nghiên cứu [12]. Cái trước được đại diện bởi MMAE và MMAF (thuốc miễn phí IC50: 10-11-10-9M) của Di truyền học của Seattle và DM1 và DM4 (thuốc miễn phí IC50: 10-11-10-9M) được phát triển bởi ImmunoGen. Loại thứ hai được đại diện bởi Calichemiain, duocarmycins và PBD của Spirogen (thuốc miễn phí IC50< 10-9m).="" những="" chất="" độc="" này="" có="" thuốc="" adc="" tương="" ứng="" sẽ="" được="" khám="" phá="" và="" phát="" triển="" trong="" giai="" đoạn="" lâm="" sàng.="" nhiều="" công="" ty="" cũng="" đang="" phát="" triển="" tải="" trọng="" của="" riêng="" họ,="" chẳng="" hạn="" như="" khoa="" học="" y="" tế="" nerviano,="" mersanatherapeutics="" và="" các="" công="" ty="">

1.4 Lựa chọn Trình liên kết

Mặc dù điều quan trọng là phải chọn kháng thể và tải trọng cụ thể theo loại tế bào khối u, về mặt dược động học, dược lý và cửa sổ trị liệu, việc lựa chọn các trình liên kết thích hợp để hạn chế kháng thể và tải trọng là chìa khóa để xây dựng ADC thành công. Trình liên kết lý tưởng Phải đáp ứng các điều kiện sau: (1) Trình liên kết cần ổn định trong hệ thống lưu thông máu và nó có thể nhanh chóng giải phóng tải trọng hoạt động khi nó nằm trong hoặc gần các tế bào khối u. Sự không ổn định của trình liên kết sẽ dẫn đến việc giải phóng tải trọng sớm, dẫn đến các mô bình thường. Tổn thương tế bào. Ngoài ra còn có một nghiên cứu lâm sàng cho thấy sự ổn định ADC của các alcaloid nhung có liên quan nghịch với các phản ứng bất lợi. Do đó, đối với sự kết hợp giữa kháng thể, mô khối u và tải trọng, việc xác định chất liên kết với độ ổn định tốt nhất là rất quan trọng. (2) Một khi ADC được nội hóa vào mô khối u đích, trình liên kết cần có khả năng nhanh chóng phân cắt và giải phóng các phân tử độc hại. (3) Tính kỵ nước cũng là một tính năng quan trọng được xem xét bởi trình liên kết. Các nhóm liên kết kỵ nước và tải trọng kỵ nước thường thúc đẩy sự kết hợp của các phân tử nhỏ ADC, do đó gây ra miễn dịch.

Các trình liên kết hiện được chia thành hai loại: một là các liên kết có thể phân tách được (các liên kết không bền với axit, các liên kết có thể phân cắt protease, các liên kết disulfide), loại thuốc ADC chính; cái còn lại là các liên kết không thể tách rời, và sự khác biệt là liệu nó có ở trong Nó bị suy thoái bên trong tế bào hay không.

Trình liên kết có thể tách rời được thiết kế để tận dụng sự khác biệt trong môi trường của hệ thống máu và tế bào khối u. Ví dụ, các liên kết nhạy cảm với axit thường rất ổn định trong máu, nhưng không ổn định trong lysosome với độ pH thấp và nhanh chóng phân hủy, giải phóng phân tử độc hoạt động tự do (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). Tương tự, các liên kết có thể phân cắt protease nhạy cảm với các protease ổn định trong máu, nhưng trong các lysosome giàu protease (nhận ra các chuỗi protein cụ thể của chúng), chúng nhanh chóng bị cắt để giải phóng các phân tử độc hại hoạt động, giống như Val-Cit Liên kết nhanh chóng bị thủy phân bởi nội bào cathepsin (Adcetris (brentuximab vedotin)). Trình liên kết liên kết chéo disulfide được thiết kế sử dụng biểu hiện mức độ cao của glutathione giảm nội bào, và liên kết disulfide giảm giải phóng các phân tử độc hại (IMGN-901 (chống CD56-maytansine)) trong tế bào.

Các liên kết không thể phân tách được bao gồm các liên kết ổn định chống lại sự thoái hóa protease và rất ổn định trong máu. Nó phụ thuộc vào các thành phần kháng thể ADC bị suy giảm hoàn toàn bởi các tế bào chất và protease lysosomal, và cuối cùng giải phóng một tải trọng liên quan đến dư lượng axit amin có nguồn gốc từ kháng thể bị thoái hóa để tiêu diệt các tế bào Ung thư (ví dụ ado-trastuzumab emtansine, T-DM1 hoặc Kadc). Đồng thời, các loại thuốc ADC không thể tách liên kết có thể được giải phóng ngoại bào và không thể tiêu diệt các tế bào ung thư gần đó bằng"e;

Tất nhiên, việc lựa chọn loại liên kết có liên quan chặt chẽ với lựa chọn mục tiêu. Trong số các thuốc ADC có liên kết có thể phân tách, mục tiêu là kháng nguyên tế bào B (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), đã được chứng minh là rất hiệu quả trên cơ thể. Ngược lại, trong các thuốc ADC có các liên kết không thể xác định được, các mục tiêu được xác nhận là bị nội bào in vivo và nhanh chóng vận chuyển đến lysosome bao gồm CD22 và CD79b.

Mục tiêu cuối cùng của Linker là đảm bảo việc phát hành cụ thể các loại thuốc miễn phí trong các tế bào khối u và việc kiểm soát độc tính của thuốc cũng rất quan trọng. Cuối cùng, phân tích từng trường hợp là cần thiết để quyết định cách tối ưu chọn liên kết, mục tiêu và phân tử độc thích hợp để cân bằng hiệu quả và độc tính của thuốc ADC.

2. Lịch sử phát triển thuốc ADC chứng kiến ​​sự thay đổi của bốn yếu tố cốt lõi

Sự phát triển của thuốc ung thư có thể bắt nguồn từ giữa thế kỷ XX. Người ta đã phát hiện ra rằng nitơ nitơ phá hủy các mô tủy xương và bạch huyết cá nhân bằng cách nhắm mục tiêu các tế bào ung thư phân chia nhanh chóng. Các loại thuốc này bao gồm các chất tương tự axit folic và purine (methotrexate và 6-mercillinurine), chất ức chế / chất xúc tác trùng hợp microtubule (vinca alkaloids và taxan) và chất phá hủy DNA (anthracycline và nitơ) Mustard) [2]. Vì thuốc điều trị ung thư sớm không chỉ nhắm vào các tế bào ung thư mà còn có tác dụng tiêu diệt tất cả các tế bào đang phân chia trong cơ thể, dẫn đến tác dụng phụ nghiêm trọng ở bệnh nhân, điều này đã hạn chế rất nhiều liều lượng thuốc và chỉ số điều trị của thuốc (dung nạp tối đa Liều / liều tối thiểu có hiệu quả) rất thấp, cửa sổ điều trị hẹp. Thuốc ADC có thể cho phép phân phối chọn lọc các hợp chất độc hại đến các tế bào ung thư cụ thể.

2.1 Thuốc ADC thế hệ thứ nhất

Trong số các thuốc ADC thế hệ đầu tiên, các thuốc chống ung thư như mitomycin C, idarubicin, anthracyclines, N-acetyl melphalan, doxorubicin, vinca alkaloids và methotrexate chủ yếu đi qua không liên kết được với nhau. kháng thể.

Năm 2000, FDA Hoa Kỳ đã phê duyệt loại thuốc kết hợp kháng thể đầu tiên Gemtuzumab Ozogamicin (tên thương mại Mylotarg, Wyeth, một công ty con của Pfizer). Mục tiêu là CD33. Gemtuzumab Ozogamicin bao gồm ba phần: 1) Tái tổ hợp kháng thể đơn dòng IgG4 kappa nhân tạo Gemtuzumab; 2) N-acetyl gamma calicheamicin độc tế bào; 3) Loại phân cắt axit bao gồm 4 - (4-acetylphenoxy) -butanoic acid (AcBut) và 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) Phân tử liên kết chức năng. Phân tử Linker liên kết cộng hóa trị calicheamicin với kháng thể đơn dòng và tỷ lệ kháng thể kháng thuốc ADR trung bình từ 2 đến 3. Sau khi bị tế bào đích nội tiết tố, thuốc giải phóng calicheamicin bằng cách liên kết thủy phân, tạo ra sự phá vỡ chuỗi DNA. và apoptosis. Thuốc này được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính dương tính với CD33.

Sau đó, người ta thấy rằng Gemtuzumab Ozogamicin không có lợi thế lâm sàng đáng kể so với các thuốc chống ung thư khác, và có độc tính gan nghiêm trọng. Năm 2010, 10 năm sau khi niêm yết Gemtuzumab Ozogamicin, nó đã chủ động rút khỏi thị trường. Sự thiếu hụt điều trị tiềm năng của Gemtuzumab Ozogamicin bao gồm sự mất ổn định của chất liên kết, giải phóng 50% thuốc hóa học trong khoảng 48 giờ; calicheamicin trong thuốc có tính kỵ nước cao, tỷ lệ gắn kết với kháng thể đơn dòng là 50%, độc tính cao, CMC Kém. Ngoài ra, có những nghiên cứu cho thấy Gemtuzumab kháng thể đơn dòng có thể được loại bỏ khỏi tế bào bằng bơm efflux (MDR1 và MRP1), và không có tác dụng lâm sàng đáng kể so với các thuốc chống ung thư khác.

2.2 Thuốc ADC thế hệ thứ hai

Sau gần 10 năm phát triển nhanh chóng các loại thuốc kháng thể đơn dòng, và các loại thuốc phân tử nhỏ chống ung thư hiệu quả hơn đã được phát hiện (100-1000 lần). Thuốc ADC thế hệ thứ hai có đặc tính CMC tốt hơn thuốc ADC thế hệ thứ nhất. Đại diện của các loại thuốc thế hệ thứ hai bao gồm Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Tuy nhiên, các loại thuốc thế hệ thứ hai có cửa sổ trị liệu hẹp. Lý do chính là chúng có độc tính ngoài mục tiêu thấp và cạnh tranh với các kháng thể thuốc phân tử nhỏ không liên kết cho các mục tiêu khối u. Thế hệ thứ hai có tỷ lệ kháng thể thuốc khác nhau (DAR) 0-8. Thông thường DAR vượt quá 4, nó sẽ cho thấy dung sai thấp, hiệu quả thanh thải huyết tương cao và hiệu quả thấp trong vivo [3]. Ví dụ, Brentuximab vedotin là 4, Ado-trastuzumab emtansine là 3,5 và Inotuzumab Ozogamicin là 6.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (tên thương mại Adcetris) được phát triển bởi Seattle Genetic and Millennium (một công ty con của Takeda Dược phẩm), và đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 8 năm 2011. Mục tiêu là CD30, bao gồm ba phần: 1) CD30 nhắm mục tiêu Loại kháng thể đơn dòng IgG1 kappa Brentuximab; 2) chất ức chế microtubule MMAE (monomethyl auristatin E); 3) phân tử liên kết loại protease phân tử maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC). Linker liên kết cộng hóa trị MMAE với các kháng thể đơn dòng thông qua dư lượng cystein và tỷ lệ giữa thuốc và kháng thể DAR trung bình từ 3 đến 5. Sau khi Brentuximab vedotin được nội hóa bởi tế bào đích, MMAE bị cắt bởi protease có thể liên kết với tubulin ; mạng lưới vi ống, dẫn đến bắt giữ chu kỳ tế bào và apoptosis. Các chỉ định là u lympho Hodgkin', u lympho tế bào lớn anaplastic toàn thân, u lympho tế bào mantle và nấm mycosis.

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansine (tên thương mại Kadcyla) được phát triển bởi Genentech (một công ty con của Roche), và đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 2 năm 2013. Mục tiêu là HER2, bao gồm ba phần: 1) Trastuzumab nhắm vào HER2 Anti; 2) MCC liên kết thứ ba ổn định (4- [N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate); 3) Chất ức chế microtubule DM1 của loại dẫn xuất maytansine. Phức hợp MCC-DM1 được gọi là emtansine. Tỷ lệ kháng thể thuốc trung bình DAR là 3,5. Ado-trastuzumab emtansine gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào và apoptosis bằng cách ức chế con đường truyền tín hiệu HER2 và phá hủy mạng lưới vi ống. Dấu hiệu là ung thư vú di căn dương tính với HER2 và đã nhận được ít nhất trastuzumab và taxane đơn thuần hoặc kết hợp.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (tên thương mại Besponsa) được Pfizer và USB cùng phát triển. Nó đã được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt vào tháng 6 năm 2017 và đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 8 năm 2017. Mục tiêu là CD22, bao gồm ba phần Thành phần: 1) Tái tổ hợp kháng thể đơn dòng IgG4 kappa nhân tạo Inotuzumab; 2) N-acetyl-gamma-calicheamicin có thể gây đứt gãy DNA sợi đôi nội bào; 3) Phân tử liên kết có thể phân cắt không bền axit, là chất ngưng tụ được tạo thành bởi axit 4 (4-acetylphenoxy) -butanoic (AcBut) và 3-methyl-3-mercaptobutanehydrazide (còn được gọi là dimethylhydrazide). Phân tử liên kết kết hợp tải lượng N-acetyl--calicheamicin với kháng thể đơn dòng. Tải trọng trung bình của mỗi kháng thể đơn dòng là 6 và phạm vi phân phối là 2 đến 8. Khi Inotuzumab Ozogamicin liên kết với kháng nguyên CD22 trên các tế bào B, nó được đưa vào tế bào và tác nhân gây độc tế bào được giải phóng để phá hủy các tế bào. Chỉ định là đơn trị liệu để điều trị bệnh ung thư tế bào B tái phát hoặc tái phát CD22 dương tính ở người trưởng thành (ALL), thích hợp cho những bệnh nhân đã dùng ít nhất một thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) -cell tiền thân bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính (ALL) là nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph +).

2.3 Thuốc ADC thế hệ thứ ba

Chìa khóa của thuốc thế hệ thứ ba là liên kết đặc hiệu tại chỗ, có thể đảm bảo thuốc kết hợp kháng thể với DAR rõ ràng. Ngoài ra, tối ưu hóa kháng thể, các chất liên kết và thuốc phân tử nhỏ có thể cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị của thuốc ADC. Thuốc đại diện là Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Thông qua sự gắn kết cụ thể của thuốc phân tử nhỏ với kháng thể đơn dòng, sự phát triển của thuốc kết hợp kháng thể có giá trị DAR là 2 hoặc 4 không làm tăng độc tính của thuốc và kháng thể đơn dòng không liên kết, cải thiện đáng kể tính ổn định của thuốc và dược động học mức kháng nguyên thấp hơn.

1) Chính trị

Polatuzumab vedotin (tên thương mại, Polivy) đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 6 năm 2019. Ban đầu nó được phát triển bởi Genentech (một công ty con của Roche) và Seattle Genetic. Sau đó, Công ty Dược phẩm Sinoool (Roche Holdings) đã được cấp giấy phép nghiên cứu và phát triển thuốc. Mục tiêu là CD79b, bao gồm ba phần: 1) tái tổ hợp kháng thể đơn dòng IgG1 kapppa Polatuzumab nhắm mục tiêu CD79b; 2) liên kết mc-val-cit-PABC (maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl) liên kết; 3) MMAE phân tử nhỏ (monomethyl auristatin E). Kháng thể và MMAE được liên kết cộng hóa trị với cysteine ​​thông qua Linker. DAR trung bình là 3 ~ 4. Nó đã được phê duyệt để sử dụng kết hợp với bentamamine và rituximab để điều trị khuếch tán vật liệu chịu lửa. Bệnh nhân trưởng thành bị u lympho tế bào B.

2) Padcev

Enfortumab vedotin (tên thương mại, Padcev) được Agensys (một công ty con của Astellas) và Seattle Genetic hợp tác phát triển và được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 12 năm 2019 để niêm yết. Mục tiêu là NECTIN4, Enfortumab vedotin bao gồm ba phần: 1) Tái tổ hợp kháng thể đơn dòng IgG1 kappa đơn dòng enfortumab; 2) Phân tử mc-val-cit-PABC Linker có thể phân tách, cụ thể là maleimidocaproyl-valyl -citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl; 3) MMAE phân tử nhỏ, monomethyl auristatin E. MMAE được ghép với cysteine ​​của kháng thể đơn dòng thông qua Linker, và tỷ lệ trung bình của thuốc với kháng thể đơn dòng DAR là 3,8: 1. Nó được chấp thuận cho bệnh nhân trưởng thành đã nhận được PD- Thuốc ức chế 1 hoặc PD-L1 và hóa trị liệu chứa bạch kim trong điều trị ung thư biểu mô tuyến di căn hoặc di căn.

3) Tăng cường

Fam-trastuzumab deruxtecan (tên thương mại, Enhertu) đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 12 năm 2019 và được phát triển bởi Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab deruxtecan là một loại thuốc kết hợp kháng thể nhắm mục tiêu HER2 và bao gồm ba phần: 1) trastuzumab kháng thể đơn dòng IgG1 kappa nhân bản; 2) Cathepsin B phân tách tetrapeptide phân tử GGFG Loại liên kết; 3) Các dẫn xuất Camptothecin với tải trọng ức chế topoisomerase I. Tải trọng được kết hợp với cystein của kháng thể đơn dòng thông qua liên kết, với giá trị DAR trung bình là 8. Được chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị ung thư vú HER2 dương tính không di căn hoặc đã được điều trị trước đó đã nhận được ít nhất hai liệu pháp chống HER2. .