Merck evobrutinib: chất ức chế BTK đầu tiên làm giảm các dấu ấn sinh học quan trọng của tổn thương / viêm dây thần kinh!

Tập đoàn dược phẩm khổng lồ của Đức Merck (Merck KGaA) gần đây đã công bố dữ liệu từ một thử nghiệm giai đoạn II ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược tại Hội nghị thường niên lần thứ 73 của Học viện Thần kinh Hoa Kỳ (AAN) vào năm 2021. Thử nghiệm cho thấy ở bệnh nhân đa xơ cứng (Ở MS), Điều trị bằng chất ức chế BTK chọn lọc cao, evobrutinib bằng đường uống làm giảm đáng kể mức độ chuỗi ánh sáng dây thần kinh (NfL) trong máu, là dấu hiệu sinh học quan trọng của tổn thương thần kinh và viêm.

Điều đáng nói là evobrutinib là chất ức chế BTK đầu tiên và duy nhất đã được chứng minh là làm giảm các dấu ấn sinh học quan trọng về tổn thương thần kinh và viêm ở bệnh nhân MS. Nồng độ NfL tăng cao trong máu có liên quan đến tổn thương và viêm tế bào thần kinh, đồng thời có thể dự đoán sự tiến triển của bệnh và teo não trong tương lai.

Giáo sư Jens Kuhle, Giám đốc Trung tâm Đa xơ cứng của Bệnh viện Đại học Basel, Thụy Sĩ cho biết: “Blood NfL là một dấu ấn sinh học có thể theo dõi hoạt động của bệnh và phản ứng điều trị. Điều này có thể ít nặng nề hơn và nhạy cảm hơn so với các chỉ số lâm sàng tiêu chuẩn khác cho bệnh nhân MS. Những dữ liệu này cung cấp những hiểu biết quan trọng về vai trò có thể có của evobrutinib trong việc điều chỉnh quá trình lâm sàng của bệnh đa xơ cứng và hơn nữa cho thấy rằng sự ức chế BTK bằng evobrutinib có thể làm giảm tổn thương mô liên quan đến bệnh đa xơ cứng."

Trong thử nghiệm evobrutinib giai đoạn II có đối chứng với giả dược ở những bệnh nhân bị bệnh đa xơ cứng tái phát (RMS), một phân tích hậu kỳ đã đánh giá 166 bệnh nhân có giá trị NfL ban đầu và ít nhất một giá trị NfL sau ban đầu. Dữ liệu cho thấy rằng so với nhóm dùng giả dược, nhóm dùng evobrutinib 75mg BID (hai lần một ngày) có mức giảm NfL tương đối lớn nhất trong tuần thứ 12 và 24. Hiện tại, chế độ dùng thuốc hai lần mỗi ngày với 75mg BID tương đương với mức phơi nhiễm BID đang được đánh giá trong dự án Giai đoạn III, dự kiến ​​hoàn thành việc tiếp nhận bệnh nhân vào năm 2021.

Kết quả chính từ nghiên cứu giai đoạn II này đã được công bố trên Tạp chí Y học New England vào năm 2019. Vì sự gia tăng NfL có liên quan đến tình trạng khuyết tật lâm sàng và teo não của MS, những kết quả này, kết hợp với dữ liệu thử nghiệm lâm sàng trước đó đã xác nhận sự giảm của tổn thương T1 Gd + và tỷ lệ tái phát hàng năm (ARR), hỗ trợ thêm cho giả thuyết rằng sự ức chế BTK với evobrutinib cũng có thể ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương. Các khía cạnh viêm và tiến triển của MS trong hệ thần kinh (CNS).

Trong một báo cáo miệng khác tại cuộc họp thường niên AAN, mức BTK và BTK hoạt hóa (phosphoryl hóa) (pBTK) trong tế bào B được phân lập từ bệnh nhân RMS đã được thử nghiệm. Các kết quả hỗ trợ thêm cho tác dụng của evobrutinib trên bệnh lý thần kinh trung ương của bệnh nhân MS. pBTK được thể hiện nhiều trong các tập con tế bào B của bệnh nhân RMS, bao gồm các tế bào B bộ nhớ biểu hiện T-bet và CXCR3. Evobrutinib làm giảm sự di chuyển của các tế bào B bộ nhớ CXCR3 through qua lớp đơn lớp tế bào nội mô thần kinh trung ương của con người, cho thấy rằng evobrutinib có thể ảnh hưởng đến hoạt động của các tế bào B gây bệnh và điều chỉnh sự tiến triển của MS.

Ngoài ra, một phân tích thăm dò sẽ được công bố tại hội nghị trực tuyến triMS vào ngày 27 tháng 5 đã đánh giá mối quan hệ giữa sự phân bố của evobrutinib trong dịch não tủy (CSF) của bệnh nhân RMS và nồng độ trong huyết tương. Mẫu huyết tương và dịch não tủy được thu thập từ một nhóm nhỏ bệnh nhân MS được điều trị với 75 mg BID trong nghiên cứu Mở rộng Nhãn Mở (OLE) giai đoạn II. Evobrutinib được phát hiện trong dịch não tủy của tất cả các bệnh nhân được đưa vào phân tích (n=9). Nồng độ dịch não tủy về cơ bản giống như nồng độ tự do trong huyết tương. Điều này cho thấy ngoài việc ức chế BTK trên tế bào ngoại vi, evobrutinib cũng có thể ức chế tế bào B và tế bào dòng tủy biểu hiện BTK trong thần kinh trung ương, có thể ảnh hưởng đến sự tiến triển của bệnh MS.

Danny Bar Zohar, MD, Giám đốc Phát triển Kinh doanh Toàn cầu tại Merck Healthcare, cho biết: “Nhìn chung, dữ liệu tiền lâm sàng và tiền lâm sàng hiện tại cho thấy evobrutinib có thể ức chế các cơ chế MS liên quan đến hoạt động và tiến triển của bệnh. Ngoài ra, hệ thống thần kinh trung ương đã được công bố và trình bày. Đặc tính thâm nhập hệ thống và tỷ lệ lấp đầy BTK rất cao, những phát hiện này càng khẳng định tiềm năng to lớn của evobrutinib trong điều trị bệnh nhân đa xơ cứng."

Cấu trúc hóa học của evobrutinib (nguồn ảnh: medchemexpress.cn)

Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh hệ thống thần kinh trung ương viêm mãn tính và là bệnh thần kinh không do chấn thương, gây tàn tật phổ biến nhất ở người trẻ tuổi. Người ta ước tính rằng có khoảng 2,8 triệu người trên thế giới bị bệnh đa xơ cứng. Mặc dù các triệu chứng có thể khác nhau, nhưng các triệu chứng phổ biến nhất của MS bao gồm mờ mắt, tê hoặc ngứa ran ở tứ chi và các vấn đề về sức mạnh và phối hợp. Loại tái phát của bệnh đa xơ cứng là phổ biến nhất.

Evobrutinib (M2951) hiện đang được phát triển lâm sàng để khám phá tiềm năng của nó như một phương pháp điều trị bệnh đa xơ cứng (MS). Thuốc là một chất ức chế chọn lọc cao Bruton' s tyrosine kinase (BTK). BTK đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và chức năng của nhiều loại tế bào miễn dịch bao gồm tế bào lympho B và đại thực bào.

Evobrutinib được thiết kế để ức chế các phản ứng chính của tế bào B, chẳng hạn như tăng sinh, giải phóng các kháng thể và cytokine, mà không ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào T. Sự ức chế BTK được cho là ức chế các tế bào sản xuất tự kháng thể. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng ức chế BTK có thể có tác dụng điều trị đối với một số bệnh tự miễn dịch. Hiện tại, dự án phát triển lâm sàng giai đoạn III toàn cầu đang đánh giá evobrutinib để điều trị MS. Dự án bao gồm 2 nghiên cứu chính ở giai đoạn III, EVOLUTION RMS 1 và 2. Evobrutinib hiện đang trong quá trình phát triển lâm sàng và chưa được bất kỳ quốc gia nào phê duyệt.