PPARδ chủ vận seladelpar Pha III thành công!

CymaBay Therapeutics là một công ty dược phẩm sinh học giai đoạn lâm sàng chuyên phát triển các liệu pháp sáng tạo cho các bệnh gan và các bệnh mãn tính có nhu cầu y tế cao chưa được đáp ứng. Gần đây, công ty đã công bố kết quả hàng đầu tích cực của nghiên cứu ENHANCE pha III đánh giá seladelpar trong điều trị viêm đường mật nguyên phát (PBC).

Seladelpar là chất chủ vận thụ thể delta kích hoạt thụ thể peroxisome (PPAR delta) mạnh và có chọn lọc, đã cho thấy tác dụng chống ứ mật và chống viêm trong các nghiên cứu lâm sàng về điều trị PBC. Dữ liệu từ nghiên cứu ENHANCE xác nhận rằng seladelpar có tác dụng khởi phát nhanh, hiệu quả rõ rệt, an toàn và khả năng dung nạp tốt. Thuốc có thể làm giảm nhanh chóng và đáng kể nồng độ phosphatase kiềm trong huyết thanh (ALP), có tác dụng chống viêm đáng kể và có thể làm giảm nhanh chóng và đáng kể các triệu chứng ngứa. Những kết quả này hỗ trợ tiềm năng của seladelpar để trở thành một phương pháp điều trị đột phá và tốt nhất cho PBC.

Sujal Shah, Giám đốc điều hành và Chủ tịch của CymaBay Therapeutics, cho biết: “Chúng tôi rất vui mừng về tính an toàn và hiệu quả của seladelpar ở bệnh nhân PBC. Mặc dù nghiên cứu ENHANCE đã được kết thúc sớm trước khi kết thúc giai đoạn điều trị 52 tuần, 12 và 26 tuần. Dữ liệu hàng đầu của bệnh nhân cho thấy seladelpar có hoạt tính chống ứ mật, chống viêm và chống ngứa mạnh. Những kết quả này xác nhận kết quả chúng tôi quan sát được trong nghiên cứu nhãn mở Giai đoạn II và giúp củng cố niềm tin của chúng tôi trong việc khởi động lại Trong nghiên cứu PBC Giai đoạn III, seladelpar được sử dụng như một phương pháp điều trị mới để giải quyết các nhu cầu quan trọng chưa được đáp ứng của bệnh nhân. Chúng tôi muốn cảm ơn tất cả các bệnh nhân và nhà nghiên cứu đã tham gia vào nghiên cứu ENHANCE và tiếp tục hỗ trợ những nỗ lực của chúng tôi."

PBC (Nguồn ảnh: Genfit.com)

ENHANCE là một nghiên cứu toàn cầu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, thu nhận tổng số 265 bệnh nhân bị PBC không đáp ứng đủ với axit ursodeoxycholic (UDCA) (sau khi điều trị ít nhất 12 tháng, mức Phosphatase kiềm trong huyết thanh [ALP] ≥ 1,67 x giới hạn trên của [ULN]) bình thường hoặc khả năng chịu đựng kém với UDAC. Trong nghiên cứu, những bệnh nhân PBC này được chỉ định ngẫu nhiên dùng giả dược, seladelpar 5mg, seladelpar 10mg, uống một lần một ngày. Chỉ số kết quả chính của nghiên cứu là tỷ lệ người đáp ứng, được xác định là: sau 52 tuần điều trị, bệnh nhân có mức ALP< 1,67="" x="" uln="" và="" giảm="" ≥15%="" so="" với="" mức="" ban="" đầu="" và="" mức="" bilirubin="" toàn="" phần="" bình="">

Vì nghiên cứu đã kết thúc sớm và số lượng bệnh nhân đạt đến mốc thời gian 52 tuần là ít, nên chỉ số kết quả chính đã được sửa đổi thành thời điểm 3 tháng trước khi cơ sở dữ liệu bị khóa và 167 trong số 265 bệnh nhân đạt đến thời điểm này. . Một phân tích quan trọng bổ sung so sánh tỷ lệ bình thường hóa của ALP và gánh nặng của ngứa được đánh giá bằng Thang đánh giá số (NRS); chúng cũng đã được điều chỉnh theo thời điểm 3 tháng. Tại thời điểm ban đầu, mức ALP trung bình của nhóm giả dược, nhóm 5mg và nhóm 10mg lần lượt là 293, 290 và 291 IU / L. Theo thang điểm NRS (0-10) mức độ ngứa khi khám ban đầu ≥4 điểm, khoảng 30% bệnh nhân bị ngứa từ trung bình đến nặng. Các đặc điểm cơ bản được cân bằng giữa ba nhóm, đại diện cho quần thể bệnh nhân PBC có nguy cơ cao.

Kết quả cho thấy seladelpar đạt chỉ số kết cục tổng hợp chính và có ý nghĩa thống kê cao: sau 3 tháng điều trị, 78,2% bệnh nhân ở nhóm 10 mg (n=55) và 57,1% bệnh nhân ở nhóm 5 mg (n=56) đạt được Kết quả tổng hợp chính chỉ là 12,5% (p< 0,0001)="" ở="" nhóm="" giả="" dược="" (n="56)." ở="" những="" bệnh="" nhân="" được="" điều="" trị="" bằng="" seladelpar,="" sự="" giảm="" nhanh="" chóng,="" phụ="" thuộc="" vào="" liều="" lượng="" alp="" đã="" được="" quan="" sát="" thấy="" sớm="" nhất="" là="" một="" tháng="" và="" mức="" giảm="" trung="" bình="" ở="" nhóm="" 10="" mg="" (n="78)," nhóm="" 5="" mg="" (n="78)" và="" nhóm="" giả="" dược.="" (n="78)" chúng="" lần="" lượt="" là="" 38%,="" 30%="" và="" 2%.="" tác="" dụng="" chống="" ứ="" mật="" của="" seladelpar="" đã="" được="" khẳng="" định="" thêm.="" 27,3%="" bệnh="" nhân="" trong="" nhóm="" 10="" mg="" có="" mức="" alp="" bình="" thường="" hóa="" sau="" 3="" tháng,="" so="" với="" 0%="" ở="" nhóm="" giả="" dược="">< 0,0001).="" sau="" 6="" tháng,="" các="" điểm="" cuối="" này="" cho="" thấy="" một="" mô="" hình="" tương="" tự,="" nhưng="" ít="" bệnh="" nhân="" đạt="" được="" điểm="" này="" hơn="" trong="" nghiên="">

Ở những bệnh nhân có NRS ≥ 4, seladelpar cũng cho thấy giảm ngứa đáng kể, phụ thuộc vào liều lượng chỉ sau 3 tháng điều trị so với giả dược. NRS ngứa ở nhóm dùng 10 mg giảm trung bình 3,2 điểm so với ban đầu, trong khi nhóm dùng giả dược giảm trung bình 1,6 điểm (p<>

Tại thời điểm 3 tháng điều trị, seladelpar cũng cho thấy hoạt tính chống viêm mạnh. Alanine aminotransferase (ALT) trung bình ở nhóm 10 mg giảm 17%, so với 3% ở nhóm giả dược (p< 0,05).="" hiệu="" quả="" của="" điều="" trị="" bằng="" seladelpar="" đối="" với="" γ-glutamyltransferase="" (ggt)="" cũng="" rất="" đáng="" kể,="" với="" mức="" giảm="" 36%="" ở="" nhóm="" 10="" mg="" và="" 7%="" ở="" nhóm="" giả="" dược=""><>

Bilirubin toàn phần vẫn ổn định ở cả 3 nhóm. Trong nghiên cứu, seladelpar có tính an toàn và dung nạp tốt. Các sự kiện có hại xảy ra tương tự ở nhóm dùng seladelpar và nhóm dùng giả dược. Không quan sát thấy mức tăng ALT ≥3.

Cấu trúc phân tử của seladelpar (nguồn ảnh: medchemexpress.cn)

Marlyn Mayo, MD, một giáo sư tại Trung tâm Y tế Tây Nam của Viện Công nghệ Massachusetts nhận xét: “Ngứa là một triệu chứng đáng lo ngại của PBC, và có tới 70% bệnh nhân từng trải qua triệu chứng này. Đối với những bệnh nhân bị ngứa từ trung bình đến nặng, tác động tiêu cực của nó đến chất lượng cuộc sống là đáng kể. Trong tập dữ liệu được kiểm soát này, tác dụng của seladelpar trong việc giảm ngứa đã mang lại những lợi ích đáng kể về mặt lâm sàng cho một số lượng lớn bệnh nhân, điều này đã được thực hiện ở những bệnh nhân PBC toàn cầu được kiểm soát tốt khác cho đến nay. Nó chưa được xác nhận trong nghiên cứu. Vì không có phương pháp điều trị nào được công nhận cho chứng ngứa do ứ mật, seladelpar có khả năng trở thành một lựa chọn điều trị đột phá cho bệnh nhân PBC."

Giáo sư Gideon Hirschfield, MD, Đại học Toronto, cho biết: “Kết quả của nghiên cứu này rất thú vị và khiến bệnh nhân PBC cảm thấy lạc quan. Dữ liệu của nghiên cứu này cho thấy seladelpar an toàn và có thể dung nạp được, và hiệu quả của nó cho thấy seladelpar có tiềm năng trở thành loại tốt nhất trong số các bệnh nhân PBC. Lựa chọn điều trị tốt nhất. Trong ngành y tế, kinh nghiệm của seladelpar đã đạt đến trình độ rất cao. Tôi tin rằng các nhà nghiên cứu và bệnh nhân sẽ tiếp tục ủng hộ những nỗ lực trong tương lai của CymaBay để làm cho loại thuốc điều trị đột phá này cuối cùng có sẵn cho bệnh nhân PBC sống ở khắp mọi nơi."

Viêm đường mật nguyên phát (PBS) là một bệnh gan tự miễn nghiêm trọng, đe dọa tính mạng. Nó được đặc trưng bởi sự suy giảm lưu lượng mật (ứ mật) và tích tụ các axit mật độc hại. Cùng với tình trạng viêm và phá hủy đường mật trong gan, nó có thể phát triển thành xơ hóa, xơ gan và suy gan. Các triệu chứng lâm sàng khác của PBC bao gồm mệt mỏi và ngứa, có thể gây tàn phế ở một số bệnh nhân. PBC chủ yếu là bệnh phụ nữ: cứ 1.000 phụ nữ trên 40 tuổi thì có 1 người mắc PBC.

Seladelpar là một chất chủ vận PPARδ uống mạnh, có chọn lọc, đang được phát triển để điều trị bệnh gan PBC và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH). Đối với PBC, seladelpar đã nhận được chỉ định thuốc dành cho trẻ mồ côi từ FDA Hoa Kỳ và EMA EU. Ngoài ra, seladelpar để điều trị PBC cũng đã đạt được Chỉ định Thuốc đột phá (BTD) của FDA&# 39 và Chỉ định Thuốc Ưu tiên của EMA' (PRIME).