Terlipressin đã bị FDA Hoa Kỳ từ chối và đã được liệt kê ở nhiều quốc gia!

Mallinckrodt là một công ty dược phẩm đặc sản toàn cầu có trụ sở tại Vương quốc Anh. Gần đây, công ty đã thông báo rằng Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã ban hành một ứng dụng thuốc mới hoàn chỉnh (NDA) cho terlipressin (terlipressin) để điều trị bệnh nhân người lớn mắc hội chứng gan mật loại 1 (HRS-1) Thư trả lời (CRL). Trong CRL, FDA tuyên bố rằng dựa trên dữ liệu có sẵn, cơ quan này không thể phê duyệt NDA hiện tại của terlipressin và cần thêm thông tin để hỗ trợ dự đoán rủi ro-lợi ích tích cực của terlipressin trong điều trị bệnh nhân HRS-1.

Điều đáng nói là vào tháng 7 năm nay, Ủy ban Tư vấn Tim mạch và Thận của FDA (CRDAC) đã bỏ phiếu với 8 phiếu ủng hộ và 7 phiếu chống, đề xuất phê duyệt terlipressin. Tuy nhiên, các khuyến nghị của ủy ban không ràng buộc FDA.

Tại Hoa Kỳ, HRS-1 ảnh hưởng đến 30.000 đến 40.000 bệnh nhân mỗi năm, và hiện tại không có điều trị bằng thuốc được chấp thuận cho HRS-1. Nếu được chấp thuận, terlipressin sẽ trở thành thuốc đầu tiên tại Hoa Kỳ để điều trị bệnh nhân người lớn với HRS-1. Trước đây, FDA đã cấp terlipressin Fast Track Status (FTD) và Orphan Drug Status (ODD).

Cấu trúc hóa học Terlipressin (nguồn ảnh: medchemexpress.cn)

Hội chứng gan (HRS) là một biến chứng nghiêm trọng xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh gan nặng như xơ gan cổ trướng, suy gan cấp và viêm gan do rượu, suy giảm chức năng thận là biểu hiện chính. Hội chứng gan loại 1 (HRS-1) là một hội chứng cấp tính, đe dọa tính mạng gây suy thận cấp tiến triển nhanh chóng ở bệnh nhân xơ gan. Nếu không điều trị, thời gian sống trung bình của bệnh là khoảng 2 Tuần, tỷ lệ tử vong vượt quá 80% trong vòng 3 tháng. Một nghiên cứu được công bố gần đây cho thấy dữ liệu xuất viện từ Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ tử vong của bệnh viện là 34,2% (n = 1133), và 14,4% khác (n = 475) bệnh nhân đã được gửi đến nhà tế bần.

Terlipressin là một chất tương tự vasopressin mạnh hoạt động có chọn lọc trên các thụ thể V1 trên các tế bào cơ trơn của động mạch. Tại Hoa Kỳ và Canada, thuốc đang được nghiên cứu để điều trị HRS-1. Bên ngoài Hoa Kỳ và Canada, terlipressin đã được chấp thuận sử dụng ở nhiều quốc gia. Trong nhiều thập kỷ, thuốc đã là tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân HRS-1. Ở các quốc gia đã có terlipressin trên thị trường, terlipressin kết hợp với albumin hiện là chế độ chăm sóc tiêu chuẩn được khuyến nghị cho HRS-1.

Steven Romano, MD, Phó Chủ tịch điều hành và Giám đốc khoa học của Mallinckrodt cho biết: "Mặc dù chúng tôi rất thất vọng với thư trả lời đầy đủ của FDA Hoa Kỳ đối với terlipressin, chúng tôi vẫn tự tin vào sức mạnh của dữ liệu nghiên cứu XÁC NHẬN Giai đoạn 3 của chúng tôi, đây là thử nghiệm lâm sàng lớn nhất trong bệnh. HRS-1 là một bệnh phức tạp ảnh hưởng đến một nhóm bệnh nhân bị bệnh nặng. Hiện tại không có điều trị được chấp thuận tại Hoa Kỳ. Chúng tôi rất ngạc nhiên và không đồng ý với quyết định của FDA Hoa Kỳ. , Và tiếp tục cam kết tìm kiếm tất cả các lựa chọn có sẵn, tiếp tục làm việc với FDA để tìm kiếm sự chấp thuận của terlipressin để giúp giải quyết hội chứng khó chữa và đe dọa tính mạng này.

Ứng dụng thuốc mới của Terlipressin (NDA) một phần dựa trên kết quả thử nghiệm XÁC NHẬN GIAI ĐOẠN III (NCT02770716). Đây là nghiên cứu tiềm năng lớn nhất từng được tiến hành trên bệnh nhân HR-1 (n = 300), và nó cũng là kết quả của 17 năm phát triển liên tục của terlipressin cho tiếp thị tại Hoa Kỳ và Canada. Kết quả sơ bộ của nghiên cứu đã được công bố tại Hội nghị thường niên của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) 2019. So với nhóm điều trị giả dược + albumin, nhóm điều trị terlipressin đã có sự đảo ngược đáng kể suy giảm chức năng thận, giảm lâu dài và liệu pháp thay thế thận sớm (RRT). ) Giảm nhu cầu.

Thử nghiệm CONFIRM áp dụng các tiêu chí nghiêm ngặt để xác định HRS-1. Kết quả cho thấy so với nhóm điều trị giả dược + albumin, tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm điều trị terlipressin + albumin đạt được xác nhận đảo ngược HRS (VHRSR) Điểm kết thúc chính (29,1% so với 15,8%, p = 0,012). VHRSR được định nghĩa là: 2 giá trị creatinine huyết thanh liên tiếp ≤ 1,5 mg/dL, ít nhất 2 giờ trước ngày thứ 14 hoặc trước khi xuất viện, sau SCr ≤ 1,5 mg/dL thứ hai, đối tượng không tồn tại ít nhất 10 ngày trong trường hợp điều trị thay thế thận [RRT].

Ngoài ra, terlipressin cũng cho thấy những lợi thế trong bốn điểm cuối thứ cấp được chỉ định trước của nghiên cứu, bao gồm: (1) đảo ngược HRS, được định nghĩa là SCr ≤ 1,5 mg / dL trước ngày thứ 14 hoặc trước khi xuất viện (tỷ lệ bệnh nhân: 36,2% so với 16,8%, p.<0.001). (2)="" persistent/maintained="" hrs="" reversal="" is="" defined="" as="" maintaining="" hrs="" reversal="" within="" 30="" days="" without="" rrt/dialysis="" (patient="" ratio:="" 31.7%="" vs="" 15.8%,=""><0.003). (3)="" hrs="" reversal="" in="" the="" systemic="" inflammatory="" response="" syndrome="" (sirs)="" subgroup="" (proportion="" of="" patients:="" 33.3%="" vs="" 6.3%,=""><0.001). (4)="" before="" the="" 30th="" day,="" confirm="" hrs="" reversal="" without="" hrs="" recurrence="" (proportion="" of="" patients:="" 24.1%="" vs="" 15.8%,="" p="">

Về mặt an toàn, các sự kiện bất lợi (AE) của hai nhóm cũng tương tự nhau. 65% (n = 130) của nhóm điều trị terlipressin có tác dụng phụ nghiêm trọng, và 60.6% (n = 60) của nhóm giả dược. Các tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất bao gồm suy hô hấp (10% so với 3%) và đau bụng (5% so với 1%).