FDA Hoa Kỳ chấp thuận Scemblix chất ức chế STAMP (asciminib)

Gần đây, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt thuốc chống ung thư có mục tiêu Scemblix của Novartis&# 39 (asciminib, ABL001), là chất ức chế kinase được sử dụng để điều trị ít nhất hai tyrosine đã được điều trị bằng chất ức chế Kinase (TKI) trước đó, bệnh bạch cầu mãn tính dòng tuỷ dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph + CML-CP) bệnh nhân trưởng thành.

Chỉ định này được phê duyệt theo quy trình phê duyệt nhanh dựa trên Tỷ lệ đáp ứng phân tử chính (MMR). Việc tiếp tục phê duyệt chỉ định này sẽ phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả các lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm lâm sàng xác nhận. Dữ liệu từ nghiên cứu ASCEMBL giai đoạn 3 cho thấy rằng so với thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu của Pfizer' Bosulif (bosutinib, 500mg một lần mỗi ngày), điều trị Scemblix (40mg hai lần mỗi ngày) trong 24 tuần gần như tăng gấp đôi MMR (25,5% so với 13,2 %; cả hai nhánh p=0,029). Ngoài ra, so với nhóm điều trị Bosulif, tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ ở nhóm điều trị Scemblix đã giảm hơn 3 lần (7% so với 25%).

Trong vài thập kỷ qua, mặc dù đã đạt được nhiều tiến bộ đáng kể trong điều trị CML, nhưng nhiều bệnh nhân nhận được hai hoặc nhiều lần điều trị TKI sẽ gặp phải tình trạng không dung nạp thuốc. Ví dụ, trong một phân tích nghiên cứu về những bệnh nhân thất bại trong hai phương pháp điều trị TKI, người ta thấy rằng có tới 55% bệnh nhân không dung nạp được phương pháp điều trị. Ngoài ra, tỷ lệ kháng thuốc còn cao ở những bệnh nhân điều trị giai đoạn sau; trong điều trị bậc hai, ít nhất 60% bệnh nhân không thể đạt được MMR và có tới 56% bệnh nhân không đạt được đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) trong vòng 2 năm sau khi theo dõi. Vì chỉ còn ít lựa chọn điều trị và hiện không có tiêu chuẩn điều trị hàng thứ ba nào được thiết lập phù hợp với hướng dẫn điều trị, những bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với hai hoặc nhiều TKI có nguy cơ tiến triển bệnh cao.

cấu trúc hóa học asciminib

Thành phần dược hoạt tính của Scemblix'asciminiblà một chất ức chế STAMP nhắm mục tiêu cụ thể vào túi myristoyl (STAMP) của protein BCR-ABL1 và khóa BCR-ABL1 thành một cấu trúc không hoạt động. Các loại thuốc cạnh tranh hiện nay trên thị trường được kết hợp với vị trí liên kết ATP của protein BCR-ABL1. Asciminib hoạt động bằng cách tác động lên một phần khác của kinase, túi myristoyl ABL.

Là một chất ức chế STAMP, asciminib có thể khắc phục các đột biến ở vị trí liên kết ATP của BCR-ABL1, có thể giúp giải quyết tình trạng kháng TKI trong điều trị CML sau này và có thể giải quyết hoạt động ngoài mục tiêu, do đó cải thiện tiên lượng của bệnh nhân. Ngoài ra, FDA Hoa Kỳ đã cấp cho asciminib Fast Track Status (FTD). Vào tháng 2 năm 2021, FDA đã cấpasciminibhai trình độ thuốc đột phá (BTD): (1) để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính mà trước đây đã điều trị ít nhất hai chất ức chế tyrosine kinase (TKI) và Giai đoạn bệnh bạch cầu mãn tính dòng tủy dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph + CML -CP) bệnh nhân người lớn; (2) để điều trị bệnh nhân người lớn Ph + CML-CP có đột biến T315I.

Hiện tại, Novartis đang tiến hành một số thử nghiệm lâm sàng để đánh giá asciminib cho những bệnh nhân CML đã được điều trị nhiều liệu pháp, và điều trị cho những bệnh nhân CML mới được chẩn đoán kết hợp với các TKI khác. Trong cuộc họp hội nghị về thu nhập quý thứ ba vào tuần này, Novartis tiết lộ rằng họ đã khởi động một nghiên cứu điều trị đầu tiên cho asciminib.

Kết quả của nghiên cứu ASCEMBL giai đoạn 3 (nguồn ảnh: Thông tin kê đơn Scemblix)

Trong những năm gần đây, việc điều trị CML đã có nhiều tiến bộ. Khi điều trị bệnh nhân Ph + CML, bác sĩ lâm sàng có thể chọn trong số một số TKI, bao gồm cả Novartis's Gleevec (imatinib) và Tasigna (Nilotinib). Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng thuốc vẫn sống sau 10 năm, nhưng họ vẫn có nguy cơ tiến triển bệnh.

Mặc dù những bệnh nhân kháng lại phương pháp điều trị ban đầu có thể chuyển sang TKI khác (tức là liệu pháp TKI tuần tự), nhiều liệu pháp đã được phê duyệt nhắm vào cùng một vị trí liên kết ATP trên ABL1 kinase. Sự giống nhau giữa các liệu pháp này có nghĩa là các đột biến ở một vùng của kinase có thể làm cho nhiều loại thuốc mất tác dụng. Nói cách khác, điều trị TKI tuần tự có thể liên quan đến việc tăng khả năng kháng thuốc và không dung nạp thuốc.

Nghiên cứu ASCEMBL giai đoạn 3 được thực hiện trên bệnh nhân Ph + CML-CP kháng hoặc không dung nạp với ít nhất hai TKI. Trong nghiên cứu, 233 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng asciminib (40 mg x 2 lần / ngày, n=157) hoặc Bosulif (500 mg x 1 lần / ngày, n=76). Kết quả cho thấy nghiên cứu đã đạt đến tiêu chí chính: ở tuần thứ 24 của điều trị, so với nhóm Bosulif, tỷ lệ đáp ứng phân tử chính (MMR) ở nhóm asciminib gần như tăng gấp đôi (25,5% so với 13,2%; cả hai nhánh p=0,029). Ngoài ra, ở tuần điều trị thứ 24, so với nhóm Bosulif, tỷ lệ đáp ứng di truyền tế bào hoàn chỉnh cao hơn ở nhóm asciminib (CCyR: 40,8% so với 24,2%) và tỷ lệ đáp ứng phân tử sâu (DMR) cao hơn: nhóm asciminib có 10,8%, 8,9% bệnh nhân đạt MR4 và MR4,5, so với 5,3% và 1,3% ở nhóm Bosulif. Ở tuần điều trị thứ 48, MMR là 29% ở nhóm asciminib và 13% ở nhóm Bosulif. Với thời gian theo dõi trung bình là 20 tháng (phạm vi: 1 ngày đến 36 tháng), thời gian đáp ứng trung bình (DOR) của những bệnh nhân đạt được MMR tại bất kỳ thời điểm nào vẫn chưa đạt được.

Hiệu quả củaasciminibtrong điều trị bệnh nhân Ph + CML-CP người lớn có đột biến T315I đã được đánh giá trong một nghiên cứu nhãn mở đa trung tâm CABL001X2101 (NCT02081373). Hiệu quả dựa trên 45 bệnh nhân đã dùng Scemblix (200 mg, hai lần một ngày). Kết quả cho thấy ở tuần điều trị thứ 24, MMR là 42% (19/45). Đến tuần thứ 96, MMR đạt 49% (22/45). Thời gian điều trị trung bình là 108 tuần (khoảng: 2-215 tuần).