Chất ức chế AstraZeneca Kinase Koselugo (selumetinib) có tác dụng đáng kể và tiếp tục thu nhỏ khối lượng khối u

Gần đây, nhãn mở II của AstraZeneca nhắm đến thuốc chống ung thư Koselugo (selumetinib) để điều trị triệu chứng u xơ thần kinh plexiform không triệu chứng (PN) ở bệnh nhân nhi mắc bệnh u xơ thần kinh loại 1 (NF {{1}) Thử nghiệm XUÂN Stratum 1 (NCT0 1 362804) đã được công bố trực tuyến trên Tạp chí Y học New England (NEJM). Tiêu đề bài viết là: Selumetinib ở trẻ em có u thần kinh Plexiform không hoạt động.

NF 1 là một bệnh di truyền của hệ thống thần kinh làm cho các khối u phát triển trên các dây thần kinh. Những khối u này (plexiform neurofibroma) có thể phát triển ở bất cứ đâu trên cơ thể, bao gồm mặt, chân tay, xung quanh cột sống và các khu vực trong cơ thể có thể ảnh hưởng đến các cơ quan. Các triệu chứng liên quan đến neurofibromatosis phổ biến nhất bao gồm biến dạng, rối loạn chức năng vận động và đau. Dữ liệu từ thử nghiệm SPRINT Stratum 1 cho thấy điều trị Koselugo mang lại lợi ích lâm sàng đáng kể cho bệnh nhân, có thể tiếp tục giảm thể tích khối u, giảm đau, cải thiện chức năng hàng ngày và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe.

Koselugo là một chất ức chế kinase miệng mới được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào giữa tháng 4 năm nay. Nó được sử dụng cho bệnh nhân nhi mắc u xơ thần kinh loại {{1}} (PN). Điều đáng nói là Koselugo là loại thuốc đầu tiên được FDA Hoa Kỳ phê chuẩn để điều trị NF 1. Trước đây, Koselugo đã được trao chứng nhận chất lượng thuốc mồ côi (ODD) và chất lượng thuốc đột phá (BTD) để điều trị NF 1. Koselugo là một chất ức chế kinase, có nghĩa là nó hoạt động thông qua các enzyme chính, do đó ngăn chặn sự phát triển của các tế bào khối u.

Plexus neurofibroma (PN) (Nguồn hình ảnh: Cancerworld.info)

NF 1 là một bệnh hiếm gặp gây suy nhược, tiến triển và thường gây biến dạng. Bệnh này thường bắt đầu sớm trong đời và được gây ra bởi đột biến hoặc khiếm khuyết trong các gen cụ thể. NF 1 thường được chẩn đoán sớm ở thời thơ ấu. NF 1 xảy ra ở khoảng một trong 3, 000 em bé và được đặc trưng bởi sự thay đổi màu da (sắc tố), tổn thương thần kinh và xương và nguy cơ phát triển khối u lành tính và ác tính trong suốt cuộc đời. {{ 3}} 0% đến 50% bệnh nhân mắc bệnh NF 1 có một hoặc nhiều u xơ thần kinh plexiform (PN). Phương pháp điều trị chính cho PN là phẫu thuật cắt bỏ. Thật không may, do vị trí hoặc khối lượng của các khối u này, nhiều bệnh nhân không thích hợp để phẫu thuật. Ngoài ra, NP thường tái phát sau phẫu thuật cắt bỏ tối ưu và do đó đại diện cho một lĩnh vực quan trọng mà nhu cầu y tế không được đáp ứng.

Thử nghiệm XUÂN Stratum 1 được tài trợ bởi Chương trình đánh giá trị liệu ung thư của Viện Ung thư Quốc gia (NCI) (CTEP). Thử nghiệm đã ghi danh 50 bệnh nhân nhi (tuổi trung bình 10. 2 năm, phạm vi: {{4}}. 5-17. 4). Những đứa trẻ này có NF 1 và PN không thể hoạt động (được định nghĩa là PN không thể loại bỏ hoàn toàn nhưng không gây nguy cơ nghiêm trọng cho bệnh nhân). Các triệu chứng liên quan đến u xơ thần kinh phổ biến nhất là biến dạng (4 4 trường hợp), rối loạn chức năng vận động (33 trường hợp) và đau (26 trường hợp). Trong thử nghiệm, bệnh nhân đã dùng Koselugo 25 mg / m 2 (liều khuyến cáo được phê duyệt) hai lần mỗi ngày cho đến khi tình trạng xấu đi hoặc không chấp nhận được các phản ứng bất lợi xảy ra. Trong thời gian thử nghiệm, sự thay đổi thể tích khối u và các triệu chứng bệnh liên quan đến khối u của bệnh nhân 0010010 được xác định thường xuyên và tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) được xác định là: { {4}} - 6 tháng bởi MRI đã xác nhận thuyên giảm hoàn toàn hoặc một phần (giảm thể tích khối u PN 20%).

Dữ liệu được công bố trên NEJM cho thấy kể từ tháng 3 29, 2019, 35 trong số 50 bệnh nhân đã xác nhận thuyên giảm, nghĩa là tổng tỷ lệ thuyên giảm (ORR) của Koselugo hai lần đơn trị liệu bằng miệng hàng ngày là 70% (n= 35 / 50), tất cả bệnh nhân đều thuyên giảm một phần (PR). Trong số 35 bệnh nhân đã thuyên giảm được xác nhận, 28 (80%) cho thấy sự thuyên giảm kéo dài (thời gian thuyên giảm 1 năm). Ngoài ra,

Thử nghiệm cũng đánh giá tác động của Koselugo đối với các kết quả lâm sàng khác, bao gồm những thay đổi về khiếm khuyết, triệu chứng và suy giảm chức năng liên quan đến PN. Mặc dù cỡ mẫu bệnh nhân đánh giá từng bệnh suất liên quan đến PN (như khiếm khuyết, đau, sức mạnh và di động, chèn ép đường thở, suy giảm thị lực và rối loạn chức năng bàng quang hoặc ruột), thiếu hụt, triệu chứng và chức năng liên quan đến PN trong quá trình điều trị thiệt hại cũng cho thấy sự cải thiện.

Cụ thể: Sau 1 năm điều trị, điểm số cường độ đau khối u được báo cáo của bệnh nhân giảm trung bình 2 điểm, được coi là có cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng. Ngoài ra, các chức năng hàng ngày (lần lượt là 38% và 50%) và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe tổng thể (48% và 58%) và sức mạnh (56%) và phạm vi chuyển động (38%) trong báo cáo của trẻ em và báo cáo của cha mẹ Trong kết quả, một sự cải thiện về ý nghĩa lâm sàng cũng được quan sát thấy.

Sau 3 năm theo dõi, tỷ lệ sống sót tiến triển của bệnh trong nhóm điều trị Koselugo là 84%, so với 15% trong nhóm kiểm soát lịch sử tự nhiên. Trong quá trình thử nghiệm, 5 bệnh nhân đã ngừng điều trị do các tác dụng độc hại có thể liên quan đến Koselugo và 6 bệnh nhân xấu đi. Các phản ứng độc hại phổ biến nhất là buồn nôn, nôn, tiêu chảy, tăng không triệu chứng nồng độ creatine phosphokinase, phát ban giống như mụn trứng cá, paronychia.

Thành phần hoạt chất dược phẩm của Koselugo 0010010 # 39; là chất ức chế kinase dạng uống, mạnh và chọn lọc 1 / 2 . Gen NF 1 mã hóa neurofibromin (neurofibromin), điều chỉnh tiêu cực con đường RAS / MAPK và giúp kiểm soát sự phát triển, biệt hóa và sống sót của tế bào. Đột biến trong gen NF 1 có thể khiến đường dẫn tín hiệu RAS / RAF / MEK / ERK trở nên không được kiểm soát, điều này có thể khiến các tế bào phát triển, phân chia và sao chép một cách không kiểm soát được và có thể gây ra sự phát triển của khối u. Selumetinib có khả năng ức chế sự phát triển của khối u bằng cách ức chế enzyme MEK theo con đường này. Hiện nay, selumetinib đang được đánh giá trong các nghiên cứu lâm sàng dưới dạng đơn trị liệu và kết hợp với các liệu pháp khác để điều trị nhiều loại khối u.

selumetinib được phát hiện bởi Array BioPharma và AstraZeneca được ủy quyền trong 2003 để có được quyền toàn cầu độc quyền đối với hợp chất. Vào tháng 7 2018, AstraZeneca và Merck đã đạt được sự hợp tác chiến lược về ung thư để cùng phát triển và thương mại hóa chất ức chế selumetinib và PARP Lynparza trên toàn cầu. Hiện tại, cả hai bên đang tiến hành nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I / II, XUÂN, để khám phá những lợi ích tiềm năng của selumetinib ở bệnh nhân nhi mắc u xơ thần kinh plexiform không liên quan đến NF1 (PN).

Neurofibromatosis type 1 (NF 1) là một bệnh di truyền không thể chữa được với tỷ lệ mắc khoảng 3, 000 đến 4, 000 ở trẻ sơ sinh. Bệnh gây ra bởi một đột biến tự phát hoặc đột biến gen trong gen NF 1 và có liên quan đến nhiều triệu chứng, bao gồm các khối mềm (u xơ thần kinh dưới da) trên bề mặt da và trên da, sắc tố da (mảng sữa cà phê) , trong khối u vỏ thần kinh Benign (u xơ thần kinh plexiform [PN]) cũng có thể được gây ra ở 20% -50% bệnh nhân. Những u xơ thần kinh plexiform (PN) có thể gây đau, rối loạn chức năng vận động và biến dạng.

Những người mắc bệnh NF 1 có thể gặp nhiều biến chứng khác, chẳng hạn như khó khăn trong học tập, xoắn và uốn cong cột sống, tăng huyết áp và động kinh. NF 1 cũng làm tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư khác của một người 0010010 # 39; bao gồm não ác tính và khối u thần kinh ngoại biên và bệnh bạch cầu. Các triệu chứng của bệnh bắt đầu sớm ở thời thơ ấu và rất khác nhau về mức độ nghiêm trọng, điều này có thể làm giảm tuổi thọ tới 15 năm.

nguồnSelumetinib ở trẻ em có u thần kinh Plexiform không hoạt động