Eprenetapopt + azacitidine tốt hơn Azacitidine trong việc điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy đột biến TP53 (MDS)!

Aprea Therapeutics là một công ty dược phẩm sinh học có trụ sở chính tại Boston, Hoa Kỳ, tập trung vào việc phát triển và thương mại hóa các liệu pháp điều trị ung thư sáng tạo có thể kích hoạt lại protein p53 ức chế khối u. Gần đây, công ty đã công bố kết quả chính của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, đó là đánh giá eprenetapopt (APR-246) kết hợp với azacitidine (AZA) và đơn trị liệu AZA trong điều trị hội chứng loạn sản tủy đột biến TP53 (MDS). Hiệu quả và an toàn.

eprenetapopt (APR-246, còn được gọi là PRIMA-1MET) là một phân tử nhỏ đã được chứng minh là có khả năng khôi phục protein p53 đột biến và bất hoạt về cấu trúc và chức năng của p53 kiểu hoang dã, kích hoạt lại nó và tạo ra các tế bào ung thư ở người của tế bào được lập trình tử vong.

Kết quả được công bố lần này cho thấy thử nghiệm không đạt đến điểm cuối chính của tỷ lệ phản hồi hoàn toàn (CR): ở ngưỡng dữ liệu, so với nhóm AZA, CR của nhóm eprenetapopt + AZA cao hơn, nhưng nó không đạt được ý nghĩa thống kê. Trong số 154 dân số có ý định điều trị (ITT), CR của nhóm eprenetapopt + AZA là 33,3% (KTC 95%: 23,1% -44,9%) và nhóm AZA là 22,4% (95% KTC: 13,6% -33,4%) (p=0,13).

Tại thời điểm cắt dữ liệu, mặc dù việc phân tích các điểm cuối phụ nhất định (tỷ lệ phản hồi mục tiêu [ORR] và thời gian phản hồi [DOR]) dường như có lợi cho nhóm eprenetapopt + AZA, không có ý nghĩa thống kê Sự khác biệt. Tỷ lệ sống sót chung của hai nhóm (OS) Trung bình là tương tự. Các bệnh nhân khác không đạt CR trong nghiên cứu vẫn đang được điều trị và dữ liệu sẽ được phân tích tại một thời điểm được chỉ định trước trong tương lai được chỉ định trong kế hoạch phân tích thống kê. Sự kết hợp giữa eprenetapopt và AZA được dung nạp tốt, và hồ sơ tác dụng ngoại ý tương tự như thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 trước đó. Khi thời gian theo dõi bệnh nhân tăng lên, việc phân tích theo dõi dữ liệu thử nghiệm (bao gồm cả điểm cuối phụ) sẽ được thực hiện. Công ty có kế hoạch công bố những dữ liệu này tại các hội nghị khoa học trong tương lai.

Tiến sĩ Eyal Attar, Giám đốc Y tế của Aprea, cho biết: “Mặc dù chúng tôi rất thất vọng vì kết quả hàng đầu không đạt được ý nghĩa thống kê, chúng tôi vẫn tin rằng eprenetapopt có thể mang lại lợi ích lâm sàng cho bệnh nhân mắc bệnh ác tính đột biến TP53. Khi dữ liệu tiếp tục hoàn thiện, chúng tôi sẽ Tiếp tục phân tích dữ liệu và theo dõi những bệnh nhân vẫn đang trong quá trình điều trị nghiên cứu. Các thử nghiệm lâm sàng khác của chúng tôi tiếp tục đạt được tiến bộ và chúng tôi vẫn cam kết thực hiện kế hoạch phát triển lâm sàng của mình."

Cấu trúc phân tử APR-426 (nguồn ảnh: selleck.cn)

MDS là một khối u ác tính của tế bào gốc tạo máu. Tủy xương không thể sản xuất đủ số lượng tế bào máu khỏe mạnh. Khoảng 30 - 40% bệnh nhân MDS sẽ tiến triển thành bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML), và các đột biến trong protein ức chế khối u p53 được cho là trực tiếp dẫn đến sự tiến triển của bệnh và tiên lượng xấu tổng thể.

Eprenetapopt kết hợp với azacitidine đã cho thấy hiệu quả mạnh mẽ trong điều trị bệnh nhân MDS và AML đột biến TP53. Dữ liệu nghiên cứu giai đoạn 2 được công bố tại hội nghị lần thứ 25 của Hiệp hội Huyết học Châu Âu (EHA) tổ chức vào tháng 6 năm 2020 cho thấy: ở bệnh nhân MDS, tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) là 75% và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CR) là 57%; Ở bệnh nhân AML, ORR là 78% và CR là 33%. Thời gian sống thêm trung bình (OS) là 12,1 tháng và OS trung bình cho những bệnh nhân nhận được ít nhất 3 chu kỳ điều trị là 13,7 tháng.

Gen ức chế khối u p53 là gen đột biến phổ biến nhất trong các khối u ở người, chiếm khoảng 50% các khối u ở người. Những đột biến này thường liên quan đến tình trạng kháng thuốc chống ung thư và khả năng sống sót tổng thể kém, và thể hiện nhu cầu y tế lớn chưa được đáp ứng trong điều trị ung thư.

eprenetapopt (APR-246, còn được gọi là PRIMA-1MET) là một phân tử nhỏ có thể khôi phục hoạt động của p53 đột biến và gây ra apoptosis. eprenetapopt là một tiền chất có thể được chuyển đổi thành hợp chất hoạt tính methylene quinuclidinone (MQ), là một thụ thể Michael liên kết với p53 đột biến thông qua cysteine ​​và phục hồi chức năng và cấu trúc kiểu hoang dã của p53. eprenetapopt đã được chứng minh là kích hoạt lại protein p53 đột biến và bất hoạt, do đó gây ra cái chết theo chương trình của các tế bào ung thư ở người.

eprenetapopt đã được quan sát thấy ở nhiều loại ung thư thể rắn và ung thư máu trong hoạt động chống khối u tiền lâm sàng, bao gồm hội chứng loạn sản tủy (MDS), bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) và ung thư buồng trứng. Ngoài ra, eprenetapopt đã được quan sát thấy có tác dụng hiệp đồng mạnh mẽ với các loại thuốc chống ung thư truyền thống (chẳng hạn như hóa trị liệu) cũng như với các loại thuốc chống ung thư dựa trên cơ chế mới hơn và các chất ức chế điểm kiểm tra ung thư miễn dịch. Ngoài các thử nghiệm tiền lâm sàng, dự án lâm sàng giai đoạn 1/2 đã được hoàn thành, khẳng định eprenetapopt có tính an toàn, sinh học tốt và đáp ứng lâm sàng được xác nhận trong các khối u ác tính huyết học và khối u đặc có đột biến gen TP53. Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 quan trọng của eprenetapopt kết hợp với AZA để điều trị đầu tay MDS đột biến TP53 đã hoàn thành, và các thử nghiệm lâm sàng khác để điều trị các khối u ác tính huyết học và khối u đặc đang được tiến hành.

Trước đây, FDA Hoa Kỳ đã cấp phép chỉ định thuốc đột phá eprenetapopt (BTD), chỉ định thuốc mồ côi (ODD), và chỉ định theo dõi nhanh (FTD) để điều trị MDS. Ngoài ra, FDA cũng cấp chỉ định theo dõi nhanh eprenetapopt (FTD) để điều trị AML; Cơ quan Thuốc Châu Âu (EMA) cũng cấp cho eprenetapopt chỉ định thuốc dành cho trẻ mồ côi để điều trị MDS, AML và ung thư buồng trứng.

Ngoài eprenetapopt, Aprea còn có một loại thuốc, APR-548, là một thế hệ mới của chất phản ứng p53 phân tử nhỏ, thể hiện sinh khả dụng đường uống cao trong các dòng tế bào ung thư đột biến TP53 và có hiệu quả nâng cao so với eprenetapopt. Nó có hiệu quả và cho thấy ức chế sự phát triển của khối u in vivo sau khi uống cho chuột mang khối u. Giai đoạn 1 thử nghiệm lâm sàng APR-548 dự kiến ​​sẽ bắt đầu vào quý 1 năm 2021.