FDA Hoa Kỳ phê duyệt Thuốc trị khối u cải tiến của Merck Welireg: Điều trị các khối u liên quan đến Hội chứng VHL! - 2/2

Sự chấp thuận này dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu Nhãn mở Giai đoạn 2-004 (NCT03401788). Kết quả của nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân RCC liên quan đến VHL (n=61), bệnh nhân u nguyên bào máu thần kinh trung ương liên quan đến VHL (n=24) và bệnh nhân pNET liên quan đến VHL (n=12), điều trị bằng Welireg cho thấy thuyên giảm lâu dài.

Dữ liệu về hiệu quả cụ thể là: (1) Ở những bệnh nhân bị RCC liên quan đến VHL, tỷ lệ đáp ứng mục tiêu được xác nhận (ORR) là 49 % (95 % CI: 36-62), tất cả đều là phản ứng một phần (PR), và thời gian trung bình của phản ứng (DoR) vẫn chưa đạt (phạm vi: 2,8+ đến 22,3+ tháng); trong số những người trả lời (n = 30), 56 % (n = 17/30) vẫn thuyên giảm sau ít nhất 12 tháng và thời gian khởi phát (Trung bình của TTR là 8 tháng (khoảng: 2,7-19 tháng). (2) Trong số những bệnh nhân bị u máu nguyên bào thần kinh trung ương liên quan đến VHL, ORR là 63 % (95 % CI: 41-81), tỷ lệ phản hồi hoàn toàn (CR) là 4 % (n = 1) và PR là 58 % (n = 14) DoR chưa đạt (phạm vi: 3,7+ đến 22,3+ tháng); trong số những người được hỏi, 73 % (n = 11/15) vẫn phản hồi sau ít nhất 12 tháng và TTR trung bình là 3 tháng (phạm vi: 3-11 tháng). (3) Trong số những bệnh nhân có pNET liên quan đến VHL, ORR là 83 % (95 % CI: 52-98), CR là 17 % (n = 2), PR là 67 % (n = 8) và DoR trung bình vẫn chưa đạt (phạm vi: 10,8+ đến 19,4+ tháng); trong số những người được hỏi, 50 % (n = 5/10) vẫn phản hồi sau ít nhất 12 tháng , và TTR trung bình là 8 tháng (khoảng 3-11 tháng).

Về mức độ an toàn, 15% bệnh nhân được điều trị bằng Welireg có phản ứng có hại nghiêm trọng, bao gồm thiếu máu, thiếu oxy, phản ứng dị ứng, bong võng mạc và tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc (mỗi trường hợp 1). 3,3% bệnh nhân ngừng thuốc vĩnh viễn do phản ứng có hại. Các phản ứng có hại dẫn đến việc ngừng thuốc vĩnh viễn là chóng mặt và quá liều opioid (1,6% mỗi loại).

39% bệnh nhân ngừng liều Welireg do phản ứng có hại. Các phản ứng có hại cần ngắt liều ở> 2% bệnh nhân bao gồm mệt mỏi, giảm hemoglobin, thiếu máu, buồn nôn, đau bụng, nhức đầu và bệnh giống cúm. 13% bệnh nhân giảm liều Welireg do phản ứng có hại. Phản ứng có hại được báo cáo thường xuyên nhất cần giảm liều là mệt mỏi (7%).

Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng Welireg, các phản ứng có hại thường gặp nhất (≥25%), bao gồm các bất thường trong phòng thí nghiệm, bao gồm: giảm hemoglobin (93%), thiếu máu (90%), mệt mỏi (64%) và tăng creatinin (64%)%. ), nhức đầu (39%), chóng mặt (38%), tăng đường huyết (34%) và buồn nôn (31%).

Cấu trúc hóa học của belzutifan (MK-6482) (nguồn ảnh: medchemexpress.com)

Hội chứng VHL là một bệnh di truyền hiếm gặp, cứ 36.000 người thì có một người mắc bệnh này (200.000 trường hợp trên toàn thế giới, 10.000 trường hợp riêng ở Hoa Kỳ). Bệnh nhân mắc hội chứng VHL có nguy cơ phát triển các khối u mạch máu lành tính và nhiều loại ung thư bao gồm ung thư biểu mô tế bào thận (RCC). RCC xảy ra tới 70% bệnh nhân mắc hội chứng VHL, đây là nguyên nhân chính gây tử vong ở bệnh nhân mắc hội chứng VHL.

Gen VHL là một gen ức chế khối u quan trọng và đột biến của nó lần đầu tiên được phát hiện ở những bệnh nhân mắc hội chứng VHL. Protein VHL là một protein ức chế khối u và sự bất hoạt của nó có thể kích hoạt bất thường protein yếu tố gây thiếu oxy-2α (HIF-2α) ở bệnh nhân khối u. Sự bất hoạt này của protein ức chế khối u VHL được quan sát thấy ở hơn 90% khối u ccRCC, gây ra sự tích tụ và kích hoạt protein yếu tố gây thiếu oxy (HIF) trong tế bào ung thư, gửi sai tín hiệu thiếu oxy, kích hoạt các mạch máu hình thành và kích thích sự phát triển của khối u lành tính và ác tính.

Thành phần dược chất hoạt động của Welireg là belzutifan (MK-6428), là một chất ức chế HIF-2α uống mới, mạnh, có chọn lọc, nhằm mục đích ức chế HIF-2α, ngăn chặn sự phát triển, tăng sinh của tế bào và ngăn chặn sự hình thành mạch máu bất thường. Belzutifan được phát triển bởi Petolon Therapeutics và Merck đã mua lại Petolon Therapeutics vào tháng 5 năm 2019 với khoản thanh toán trước là 1,05 tỷ đô la Mỹ và khoản thanh toán cột mốc là 1,15 tỷ đô la Mỹ.

Hiện tại, belvutifan đang được đánh giá trong nhiều nghiên cứu lâm sàng. Ngoài nghiên cứu Giai đoạn 2-004 (NCT03401788) để điều trị bệnh nhân có khối u liên quan đến VHL, kế hoạch phát triển lâm sàng của belzutifan' cũng bao gồm một thử nghiệm giai đoạn III để điều trị RCC nâng cao (MK- 6482-005; NCT04195750), và điều trị các khối u rắn tiến triển bao gồm cả ung thư thận giai đoạn I / II thử nghiệm tăng liều và kéo dài liều (NCT02974738).