Gilead của JAK1 chất ức chế Filgotinib là thành công trong điều trị trung bình để nghiêm trọng hoạt động loét đại tràng (UC) trong giai đoạn III!

Gilead khoa học và đối tác Galapagos gần đây đã công bố kết quả đầu dòng tích cực của nghiên cứu giai đoạn IIb/III lựa chọn. Đây là một ngẫu nhiên, mù đôi, nghiên cứu kiểm soát giả dược. Trong 1348 bệnh nhân trước đây đã không nhận được một tác nhân sinh học (sinh học-ngây thơ) hoặc đã từng nhận được một đại lý sinh học (sinh học-kinh nghiệm). Bệnh nhân người lớn với trung bình đến nghiêm trọng hoạt động loét đại tràng (UC) đang đánh đánh hiệu quả và độ an toàn của một lần hàng ngày chọn lọc JAK1 chất ức chế filgotinib. Kết quả cho thấy rằng so với giả dược, 200 mg liều filgotinib đạt tất cả các điểm cuối chính của nghiên cứu, bao gồm: tỷ lệ bệnh nhân gây ra thuyên giảm lâm sàng tại tuần 10 và duy trì thuyên giảm lâm sàng tại tuần 58 tăng lên đáng kể. Các 100 mg liều filgotinib đã không đạt một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê trong tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng ở tuần 10.

Nghiên cứu SELECTION bao gồm 2 bài kiểm tra cảm ứng và 1 kiểm tra bảo trì. Cohort một thử nghiệm cảm ứng bao gồm bệnh nhân được điều trị bằng các tác nhân sinh học, và các thử nghiệm cảm ứng cohort B bao gồm bệnh nhân được điều trị bằng các tác nhân sinh học. Trong hai thử nghiệm cảm ứng, bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận được filgotinib 200 mg, 100 mg, và giả dược trong một tỷ lệ 2:2: 1. Bệnh nhân đã đạt được thuyên giảm lâm sàng hoặc phản ứng lâm sàng tại tuần thứ 10 của cảm ứng là ngẫu nhiên phân công một lần nữa ở một tỷ lệ 2:1 và nhận được liều cảm ứng của filgotinib hoặc giả dược để điều trị cho đến tuần thứ 58. Những bệnh nhân hoàn thành điều trị 58 tuần của nghiên cứu lựa chọn đã nhập bản dùng thử mở rộng dài hạn lựa chọn để đánh giá sự an toàn lâu dài của filgotinib ở những bệnh nhân vừa đến hoạt động nghiêm trọng UC.

Trong thử nghiệm này, thuyên giảm lâm sàng đã được định nghĩa là: một số điểm nội soi của 0 hoặc 1, một điểm chảy máu trực tràng là 0, giảm tần số phân từ đường cơ sở bằng ≥ 1, và điểm số là 0 hoặc 1. Trong nhóm điều trị chính của biologics (nhóm thuần tập một thử nghiệm cảm ứng; n = 659), 52% bệnh nhân có điểm lâm sàng cơ bản của Mayo (MCS) ≥ 9 điểm. Trong nhóm thuần tập biologics điều trị (nhóm thuần tập B kiểm tra cảm ứng; n = 689), 74% bệnh nhân có một MC cơ sở ≥ 9 điểm, và 51% bệnh nhân đã sử dụng 2 đại lý sinh học khác nhau (tnfα đối kháng và tích phân trong antagonists).

Các dữ liệu cho thấy rằng trong số các bệnh nhân mới được điều trị trong biologics (nhóm A), so sánh với tập đoàn giả dược, tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm lâm sàng tại 10 mg điều trị trong 200 mg liều của nhóm filgotinib được thống kê tăng đáng kể (26,1% vs 15,3%, p = 0,0157). Trong số các bệnh nhân được điều trị bằng biologics (cohort B), so với nhóm giả dược, tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm lâm sàng trong 200 mg liều của nhóm filgotinib tại tuần 10 điều trị cũng tăng đáng kể (11,5% vs 4,2%, p = 0,0103).

Bệnh nhân nhận được một 100 mg hoặc 200 liều mg của filgotinib và đáp ứng lâm sàng hoặc thuyên giảm sau khi 10 tuần điều trị sau đó đã được rerandomized đến liều cảm ứng của họ filgotinib hoặc giả dược tại một tỷ lệ 2:1 và điều trị cho đến khi tuần 58 (bảo trì thử nghiệm, n = 558). Cả hai liều filgotinib đạt đến điểm kết thúc chính của phiên tòa bảo trì: của các bệnh nhân mới được điều trị và điều trị với các đại lý sinh học, tại tuần 58, 37,2% bệnh nhân nhận được 200 mg liều của filgotinib đạt thuyên giảm lâm sàng, so với 11,2% ở nhóm dùng giả dược (p<0.0001). 23.8%="" of="" patients="" receiving="" 100="" mg="" dose="" of="" filgotinib="" achieved="" clinical="" remission,="" compared="" with="" 13.5%="" in="" the="" placebo="" group="" (p="">

Về mặt an toàn, tỷ lệ các sự kiện bất lợi nghiêm trọng trong các nhóm điều trị là tương tự như trong các thử nghiệm cảm ứng của bệnh nhân mới được điều trị với các tác nhân sinh học (200 mg Nhóm: 1,2%; 100 mg Nhóm: 4,7%; nhóm giả dược: 2,9%). Trong phiên tòa cảm ứng của bệnh nhân được điều trị bằng các tác nhân sinh học, tỷ lệ các sự kiện bất lợi nghiêm trọng cũng tương tự trong mỗi nhóm điều trị (200 mg Nhóm: 7,3%; 100 mg Nhóm: 5,3%; nhóm giả dược: 6,3%). Không ai trong số hai nhóm cảm ứng chết.

Trong phiên tòa bảo trì, 4,5% bệnh nhân dùng 200 liều mg của filgotinib kinh nghiệm các sự kiện bất lợi nghiêm trọng, trong khi nhóm giả dược tương ứng đã không trải nghiệm các sự kiện bất lợi nghiêm trọng. Các sự kiện bất lợi nghiêm trọng xảy ra ở 4,5% bệnh nhân tham gia filgotinib tại một 100 liều mg, so với 7,7% bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược tương ứng.

Trong giai đoạn cảm ứng và bảo trì của nghiên cứu, tỷ lệ mắc bệnh nhiễm trùng nặng, herpes zoster, huyết khối tĩnh mạch, thuyên tắc phổi, và thủng đường tiêu hóa thấp và được so sánh giữa các nhóm điều trị. Trong phiên tòa bảo trì, hai cái chết đã được quan sát thấy trong filgotinib 200 mg điều trị nhóm. Theo báo cáo khám nghiệm tử thi, một bệnh nhân trước đây bị hen suyễn chết vì bệnh hen suyễn xấu đi, và một bệnh nhân trước đây bị xơ vữa động mạch bị suy tim thất trái. Cả hai tử vong đã được thẩm định bởi các điều tra viên như không liên quan đến thuốc nghiên cứu.

Viêm loét đại tràng (UC, hình ảnh nguồn: healthjade.com)

Các kết quả chi tiết của nghiên cứu SELECTION sẽ được công bố tại một hội nghị y tế trong tương lai. Giám đốc y tế gird Merdad Parsey, MD, cho biết: "chúng tôi được khuyến khích bởi những phản ứng sớm của filgotinib như điều trị cảm ứng và hiệu quả tiếp tục điều trị duy trì. Bệnh nhân trung bình đến viêm loét đại tràng nặng gặp khó khăn khi kiểm soát bệnh một cách hiệu quả. Những dữ liệu hàng đầu chỉ ra rằng filgotinib có thể đóng một vai trò trong việc giúp nhiều bệnh nhân đạt được cải thiện có ý nghĩa và duy trì trong điều trị phản ứng thông qua điều trị bằng miệng. "

Tiến sĩ Walid ABI-Saab, giám đốc y tế của Galapagos, cho biết: "chúng tôi rất vui mừng thấy rằng các kết quả của nghiên cứu SELECTION chỉ ra rằng filgotinib có thể giúp bệnh nhân bị viêm loét đại tràng, bao gồm cả những người không đáp ứng với điều trị, để đạt được và duy trì bệnh thuyên giảm trong hơn một năm. Chúng tôi tin rằng kết quả của nghiên cứu chỉ ra rằng hiệu quả của thuốc và an toàn phù hợp với những phát hiện trước đó và cung cấp một sự đóng góp có ý nghĩa cho dữ liệu của bệnh nhân sử dụng thuốc trong các điều kiện viêm khác. Chúng tôi mong muốn được trình bày cho cộng đồng khoa học chi tiết hơn kết quả của ".

Viêm loét đại tràng (UC) là một bệnh viêm mãn tính idiopathic có ảnh hưởng đến ruột kết và thường bao gồm một thời gian thuyên giảm và một giai đoạn hoạt động. Các triệu chứng thường gặp của UC là tiêu chảy đẫm máu và cấp bách trực tràng. Hiện nay, không có cách chữa trị cho UC, và hầu hết các bệnh nhân yêu cầu thuốc suốt đời. Về mặt lâm sàng, mục tiêu của điều trị UC là để gây ra thuyên giảm (cứu trợ các triệu chứng hoặc không có triệu chứng). Nếu mục tiêu này đạt được, điều trị duy trì là cần thiết để ngăn chặn các bệnh từ định kỳ. Người ta ước tính rằng 40% bệnh nhân tái phát mỗi năm và đã không đạt được thuyên giảm duy trì.

Cấu trúc phân tử của filgotinib (nguồn hình ảnh: Wikipedia)

filgotinib là một chất ức chế JAK1 chọn lọc cao, phát hiện và phát triển bởi Galapagos. Gilead đạt một thỏa thuận với Galapagos tổng cộng lên đến USD 2.000.000.000 vào cuối tháng mười hai 2015 để cùng phát triển filgotinib. Sự hợp tác này sẽ giúp tăng cường vị trí của Gilead trong lĩnh vực bệnh viêm, và lĩnh vực này cũng sẽ trở thành một điểm tăng trưởng mới cho Gilead trong tương lai sau khi viêm gan C và HIV.

Trong tháng mười hai 2019, Gilead đã gửi một ứng dụng thuốc mới cho filgotinib để điều trị viêm khớp dạng thấp (RA) cho FDA Hoa Kỳ. Điều đáng nói đến là Gilead cũng đã gửi một chứng từ đánh giá ưu tiên để rút ngắn thời gian đánh giá. Hiện nay, filgotinib điều trị các chỉ dẫn RA cũng đang được xem xét bởi liên minh châu Âu và các nhà quản lý Nhật bản. Ngoài RA, hai bên cũng đang phát triển các loại thuốc cho một loạt các bệnh viêm nhiễm khác. Điều trị bệnh Crohn và viêm loét đại tràng đã bước vào nghiên cứu giai đoạn III.

EvaluatePharma, một cơ quan nghiên cứu thị trường dược phẩm, trước đây dự đoán rằng filgotinib sẽ trở thành một trong những sản phẩm chính của Gilead để thúc đẩy tăng trưởng trong tương lai, với doanh số bán hàng toàn cầu dự kiến sẽ đạt US $1.400.000.000 trong 2024. Tuy nhiên, trong lĩnh vực các chất ức chế JAK, filgotinib cũng sẽ phải đối mặt với nhiều sản phẩm cạnh tranh. Ngoài hai sản phẩm được liệt kê Pfizer Xeljanz và Eli Lilly Olumiant, đối thủ mạnh hơn sẽ là Rinvoq của AbbVie. Được chấp thuận, điều trị trung bình đến nặng RA. EvaluatePharma cũng dự đoán rằng doanh số của Rinvoq trong 2024 sẽ đạt 2.570.000.000 đô la Mỹ.