J. Med. Chem: Nghiên cứu và phát triển các chiến lược mới để chống lại nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc

Nhiễm trùng do vi khuẩn kháng thuốc đã trở thành một cuộc khủng hoảng toàn cầu đe dọa sức khỏe con người. Trong số 6 mầm bệnh ESKEPA kháng thuốc (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii) rất cần thiết để phát triển các loại thuốc mới do WHO giải phóng, bốn loài là vi khuẩn gram âm, có thể gây ra các bệnh truyền nhiễm gây tử vong. Polymyxin là một lipopeptide chu kỳ từ Bacillus. Nó được gọi lâm sàng là "tuyến phòng thủ cuối cùng" chống lại nhiễm trùng vi khuẩn gram âm kháng thuốc. Tuy nhiên, các tác dụng phụ độc hại thận của polymyxin hạn chế nó Đối với ứng dụng lâm sàng của nó, sự phát triển của các loại thuốc chống vi khuẩn gram âm hiệu quả cao và độc tính thấp mới vẫn sắp xảy ra.

Nhóm nghiên cứu Huang Wei của Viện Materia Medica Thượng Hải, Viện Hàn lâm Khoa học Trung Quốc và nhóm nghiên cứu Lan Lefu đã hợp tác và xuất bản một bài báo có tiêu đề "Tổng số và Bán kết hợp các chất tương tự Polymyxin với các sửa đổi 2-Thr hoặc 10-Thr để giải mã cấu trúc-" trên J. Med. Chem. Mối quan hệ hoạt động và cải thiện hoạt động kháng khuẩn" bài viết, Theo quan điểm của mối quan hệ hoạt động cấu trúc không rõ ràng của polymyxin trong 2-Thr và 10-Thr, phương pháp tổng hợp tổng hợp và bán tổng hợp cho thấy mối quan hệ giữa hai trang web này. Mối quan hệ hoạt động cấu trúc tiếp tục cung cấp những ý tưởng và chiến lược mới cho sự phát triển của polymyxin.

Nhóm nghiên cứu đã sử dụng hai tổng hợp pha rắn và phương pháp bán tổng hợp pha lỏng chọn lọc, lần lượt được sửa đổi cho polymyxin 2-Thr hoặc 10-Thr, và tổng hợp một loạt các dẫn xuất polymyxin. Trong kết quả thử nghiệm hoạt động của vi khuẩn kháng thuốc, loạt dẫn xuất biến đổi tổng hợp hoàn toàn cho thấy sự thay thế 2/10-Thr bằng các axit amin bằng chuỗi bên kỵ nước có thể duy trì hoạt động chống Pseudomonas aeruginosa tốt; Loạt các dẫn xuất được sửa đổi tổng hợp cho thấy sự khử trùng amino acetyl trên 2-/10-Thr có hoạt tính kháng khuẩn tuyệt vời. Trong số đó, hợp chất 76 hoạt động mạnh gấp 2-8 lần so với các chủng khác nhau và cũng độc hại đối với các tế bào HK-2. Thấp hơn (Hình 1). Những dữ liệu này đặt nền tảng cho sự phát triển hơn nữa của nghiên cứu và phát triển kháng sinh mới dựa trên sửa đổi polymyxin.