Sàng lọc thông lượng thấp Tìm ứng cử viên thuốc chống sốt rét

Số báo này của "Y học dịch thuật khoa học" đã xuất bản một công trình mà Sanofi đã làm việc với các nhà khoa học từ một số trường đại học để khám phá các ứng cử viên thuốc chống sốt rét mới. Khác với sàng lọc thông lượng cao chính thống của hàng triệu hợp chất, tác giả đã chọn 350 hợp chất từ các hợp chất lâm sàng của Sanofi, cộng với 450 hợp chất có hoạt động nhất định chống lại các protein tương đồng của các loài khác của các protein Plasmodium khác nhau. Lọc thư viện. Sàng lọc 800 hợp chất này với một xét nghiệm tế bào duy nhất mang lại 6 loạt 120 hợp chất hạt giống với hoạt động tốt hơn 1uM, với tỷ lệ trúng 15%, cao hơn nhiều so với tỷ lệ sàng lọc thông lượng cao ~ 0,5%. Tác giả đã báo cáo chi tiết việc tối ưu hóa một trong loạt bài, và một sửa đổi hóa học đơn giản dẫn đến một ứng cử viên thuốc hoạt động nM MMV688533. Hợp chất này không chỉ có phổ chống sốt rét rộng và khởi phát nhanh, mà còn có tác dụng lâu dài. Nó có thể chữa nhiễm trùng một lần bằng đường uống trong mô hình chuột nhân bản, nhưng sức đề kháng thuốc chậm hơn. Hợp chất này đã bắt đầu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I ở Úc.

Phân tích nguồn thuốc

Vương miện mới năm ngoái đã khiến thế giới nhận thức được mức độ nghiêm trọng của các bệnh truyền nhiễm. Tất nhiên, các bệnh truyền nhiễm đã là những bệnh chính đe dọa sức khỏe con người từ thời cổ đại, và ngành công nghiệp dược phẩm hiện đại có nguồn gốc từ các loại thuốc chống nhiễm trùng. Mặc dù các bệnh truyền nhiễm ở các nước phát triển về cơ bản đã được kiểm soát, một số lượng lớn người dân trên thế giới vẫn đang bị đe dọa bởi các bệnh truyền nhiễm khác nhau. Cái gọi là bệnh bị bỏ quên như vậy (khác với các bệnh hiếm gặp vì chúng rất phổ biến nhưng không được các công ty dược phẩm nghiên cứu) là những vấn đề sức khỏe chính ở các nước nghèo. Ước tính năm 2019, có 2,29 triệu ca nhiễm sốt rét và 400.000 ca tử vong trên toàn thế giới. Khoảng 10 năm trước, ngành công nghiệp dược phẩm đã cùng nhau bắt đầu một chương trình phát triển thuốc cho các bệnh bị bỏ quên nhiệt đới. Nhiều nhà khoa học đã nghỉ hưu từ ngành công nghiệp đã đóng góp chất thải của họ với tư cách là tình nguyện viên. Các công ty dược phẩm lớn cũng cung cấp một số hỗ trợ, chẳng hạn như cung cấp các hợp chất sàng lọc và thực hiện một số xét nghiệm phổ biến (chẳng hạn như sự ổn định).

Phát hiện thuốc mới thường bắt đầu với sàng lọc thông lượng cao, nhưng nếu không có khung phân tử phù hợp trong thư viện sàng lọc, chỉ cần tăng số lượng hợp chất sẽ không làm tăng xác suất tìm thấy chì. Chiến lược sàng lọc của tác phẩm này tương đối thông minh, tất nhiên, cũng có thể Sanofi sẽ không lấy thuốc chống sốt rét làm tác phẩm chính của nó, vì vậy tác giả buộc phải áp dụng chiến lược này. Quá trình sống rất phức tạp, và đó là một phép lạ không thể hiểu được rằng một hệ thống có thể hoạt động. Cuộc sống cao hơn chỉ là tôi tốt hơn của cuộc sống thấp hơn. Nhiều protein có chức năng tương tự. Do đó, các hợp chất hoạt động trên protein của con người có nhiều khả năng hoạt động trên protein sốt rét, miễn là các protein này không phải là duy nhất đối với cơ thể con người. 120 hợp chất hoạt động cao có thể được tìm thấy trong số 800 hợp chất với tỷ lệ trúng cao. Điều này làm tôi nhớ đến một tên trộm Giang Dương nổi tiếng, người đã được hỏi tại sao anh ta lại cướp ngân hàng. Ông nói rằng đó là một nơi để tiết kiệm tiền.

Nửa còn lại của các hợp chất đến từ các hợp chất chất lượng cao đã vào phòng khám. Mặc dù mục tiêu điều trị của các hợp chất này không nhất thiết phải là Plasmodium, nhưng tất cả chúng đều là các hợp chất được tối ưu hóa cao. Ngoài hoạt động cực kỳ cao đến mục tiêu, nhiều tính chất của sản phẩm thuốc như ổn định hóa học, ổn định trao đổi chất, phân phối, hoạt động ngoài mục tiêu và các tính chất khác đã được tối ưu hóa một cách có hệ thống. Cái gọi là "gần với màu đỏ" và "gần mực" có màu đen, do đó một khi hợp chất chạm vào mục tiêu sàng lọc của bạn, sẽ ít khó tối ưu hóa thành thuốc hơn nhiều so với một hợp chất ngẫu nhiên. Chất lượng của vị trí dẫn đầu giống như vị trí trên sân của một trò chơi bóng đá, điều này rất quan trọng để thành công. Mất bóng ở sân sau thường không quá lo lắng, nhưng nếu bóng bị mất trong vòng cấm vì cơ hội ghi bàn của đối phương tăng lên rất nhiều, thường là một lỗi kỹ thuật để chấm dứt tấn công của đối phương. Tối ưu hóa khách hàng tiềm năng là một nguyên tắc. Nếu chì là một hợp chất ngẫu nhiên, bất kỳ tài sản khiêm tốn nào cũng có thể xóa 99,9% các hợp chất mới của bạn.

Cơ chế phân tử của MMV688533 vẫn chưa rõ ràng, có thể là một khiếm khuyết quan trọng. Từ quan điểm của cấu trúc phân tử, 2-pyridylamide, phát triển từ nhóm pyridine, là một isostere hợp lý, nhưng nó cũng có thể là một nhóm phức tạp kim loại, có thể gây ra một số rắc rối trong cơ thể con người. Mặc dù nhóm alkynyl từ diazonium ổn định hơn diazonium, nhưng nó cũng là một điểm nóng trao đổi chất. Nhóm ketone được hình thành sau quá trình oxy hóa cũng có thể độc hại. May mắn thay, thuốc này không yêu cầu quản lý lâu dài, vì vậy các yêu cầu an toàn thấp. Sốt rét là một căn bệnh nghiêm trọng, nhưng thật không may, nó cũng là một căn bệnh bị bỏ quên. Những nhà khoa học này xứng đáng được khen ngợi vì đã phát hiện ra ứng cử viên thuốc này với chi phí thấp và sáng tạo cao, và nó cũng đáng để học hỏi từ các công ty dược phẩm khác. Mặc dù MGM đã sản xuất nhiều bộ phim bom tấn kinh điển, Blumhouse, sử dụng mô hình kinh doanh chi phí thấp, cũng đã sản xuất một số bộ phim có ảnh hưởng trong 10 năm qua. "Người dân có sự sáng tạo không giới hạn" và các nhà khoa học cũng rất gần gũi.