Merck's 2DR First-line Treatment Of HIV Phase 2b Has A Clinical Effect Comparable To The Compound Drug Delstrigo

Vào ngày 8 tháng 10, Merck đã công bố đánh giá một chất ức chế chuyển vị phiên mã ngược nucleoside uống mới (NRTTI) islatravir và Pifeltro (doravirine) phác đồ hai loại thuốc (2DR) tại Hội nghị quốc tế về điều trị bằng thuốc HIV 2020 (HIV Glasgow 2020) dữ liệu 96 tuần từ thử nghiệm Giai đoạn 2b (NCT03272347) để điều trị không được điều trị trước đó) Người lớn HIV-1 bị nhiễm bệnh.

Kết quả cho thấy 2DR này tương tự như thuốc tam hạt Delstrigo (doravirine/3TC/TDF) trong việc duy trì tỷ lệ bệnh nhân ức chế vi-rút (RNA HIV-1<50 copies/ml),="" and="" was="" consistent="" with="" the="" 48-week="" results.="" the="" additional="" 96-week="" data="" showed="" that="" in="" the="" 2dr="" treatment="" group="" and="" the="" delstrigo="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" who="" met="" the="" protocol="" definition="" of="" virological="" failure="" (pdvf)="" was="" very="" low,="" and="" none="" of="" the="" two="" treatment="" groups="" met="" the="" criteria="" for="" drug="" resistance="">

Ngoài ra, Merck cũng công bố kết quả của một nghiên cứu giai đoạn 1/1b của MK-8507, một chất ức chế phiên mã ngược không nucleoside đường uống hàng tuần (NNRTI) trong giai đoạn phát triển. Dữ liệu cho thấy hiệu quả kháng vi-rút và dược động học của MK-8507 hỗ trợ đánh giá thêm thuốc như một liệu pháp đường uống một lần một tuần như một phần của phác đồ kết hợp kháng retrovirus (ARV) để điều trị nhiễm HIV-1.

Pifeltro (doravirine, 100mg) là một loại NNRTI một lần một ngày, phù hợp để kết hợp với các thuốc ARV khác để điều trị người lớn HIV-1 bị nhiễm HIV-1, cụ thể: (1) Đối với bệnh nhân không có tiền sử điều trị ARV trước đó; (2) Đối với những bệnh nhân đã được điều trị ARV ổn định để đạt được ức chế vi-rút (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" doravirine="" resistance,="" replace="" their="" current="" arv="">

Delstrigo là một loại thuốc hợp chất ba trong một bao gồm một liều cố định của NNRTI doravirine mới (DOR, 100mg), lamivudine (3TC, 300mg) và tenofovir disoproxil fumarate (TDF, 300mg) . Thuốc là một viên thuốc một lần một ngày, được sử dụng như một kế hoạch điều trị hoàn chỉnh để điều trị người lớn bị nhiễm HIV-1, cụ thể: (1) cho bệnh nhân không có tiền sử điều trị ARV; (2) cho bệnh nhân đã được điều trị ARV ổn định để đạt được ức chế vi-rút (HIV-1 RNA<50 copies/ml),="" have="" no="" history="" of="" treatment="" failure,="" and="" have="" no="" known="" substitution="" mutations="" related="" to="" the="" resistance="" of="" each="" component="" of="" delstrigo="" (doravirine,="" 3tc,="" tdf),="" replace="" its="" current="" arv="" program.="" the="" delstrigo="" drug="" label="" contains="" a="" black="" box="" warning="" that="" indicates="" the="" risk="" of="" acute="" exacerbation="" of="" hepatitis="" b="" virus="" (hbv)="" infection="" after="">

Dữ liệu hiệu quả và an toàn

Trong thử nghiệm lâm sàng quốc tế, đa trung tâm này, người lớn mới được điều trị nhiễm HIV-1 được chỉ định ngẫu nhiên (1:1:1:1:1) đến 4 nhóm điều trị đường uống một lần mỗi ngày: islatravir 0,25 mg (n = 29), 0.75 mg (n=30), 2.25 mg (n=31) kết hợp với doravirine (100 mg) và 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Sau ít nhất 24 tuần điều trị, bệnh nhân trong 3 nhóm điều trị islatravir đã bị ức chế vi-rút (RNA HIV-1<50 copies/ml)="" and="" did="" not="" meet="" the="" pdvf="" criteria="" were="" switched="" to="" 2dr="" treatment="" (including="" the="" same="" dose="" of="" islatravir="" and="" doravirine="" [100mg]="" ],="" excluding="">

Ở tuần thứ 96, phác đồ islatravir+doravirine duy trì ức chế vi-rút (HIV-1 RNA<50 copies/ml)="" at="" all="" dose="" levels.="" specifically,="" at="" the="" 96th="" week="" of="" treatment,="" 86.2%="" (25/29),="" 90.0%="" (27/30),="" 67.7%="" (21/31)="" of="" the="" patients="" in="" the="" islatravir="" 0.25mg,="" 0.75mg,="" and="" 2.25mg="" dose="" groups,="" respectively="" to="" maintain="" virological="" suppression,="" the="" rate="" was="" 80.6%="" (25/31)="" in="" the="" delstrigo="" treatment="" group.="" in="" the="" islatravir="" 2.25mg="" dose="" group,="" the="" numerically="" reduced="" virological="" inhibition="" rate="" was="" mainly="" due="" to="" the="" higher="" withdrawal="" rate="" during="" the="" 48-week="" treatment="" period="" before="" the="">

Ở tuần thứ 96, so với nhóm điều trị Delstrigo (22,6%), tỷ lệ bệnh nhân (7,8%) với các tác dụng phụ liên quan đến thuốc (AE) ở mỗi nhóm liều islatravir thấp hơn (7,8%). Từ tuần 48 đến tuần 96, không có sự kiện bất lợi nghiêm trọng khác liên quan đến ma túy đã được báo cáo trong bất kỳ nhóm nào. Dựa trên những kết quả này, liều islatravir 0.75mg sẽ được sử dụng để phát triển lâm sàng hơn nữa.

Kết quả phân tích PDVF

Phân tích 96 tuần cho thấy tỷ lệ mắc PDVF rất thấp, và mức độ RNA HIV-1 của tất cả các bệnh nhân ngừng điều trị do PDVF là<80 copies/ml,="" which="" was="" lower="" than="" the="" clinically="" significant="" level="" of="" 200="" copies/ml.="" no="" patient="" met="" the="" drug="" resistance="" test="" criteria="" (hiv-1="" rna="">400 bản sao/ml). PDVF được định nghĩa là: sự phục hồi của vi-rút với mức RNA HIV-1 đã được xác nhận ≥50 bản sao/ml sau khi ức chế vi-rút, hoặc không đáp ứng với điều trị và xác nhận RNA HIV-1 ≥50 bản sao/ml.

Tại tuần 96, tổng cộng 7 bệnh nhân đã đáp ứng định nghĩa của PDVF và thử nghiệm đã bị ngừng. Như đã đề cập trước đó, trong tuần thứ 48, 6 bệnh nhân xác nhận PDVF, và tỷ lệ mắc islatravir mỗi kết hợp điều trị là 5,6% (5/90; 4 trường hợp hồi phục, 1 trường hợp không đáp ứng), và nhóm Delstrigo là 3,2% (1/ 31; 1 phục hồi). Trong nhóm liều islatravir 2,25 mg, chỉ có 1 bệnh nhân ngừng điều trị do PDVF (phục hồi). Bệnh nhân trong bất kỳ nhóm điều trị nào không đáp ứng các tiêu chuẩn xét nghiệm kháng thuốc, bởi vì tất cả các bệnh nhân đáp ứng định nghĩa của PDVF đều có mức độ RNA HIV-1<80 copies/ml.="" during="" the="" 42-day="" follow-up="" period,="" 3="" of="" the="" 7="" patients="" who="" were="" discontinued="" due="" to="" pdvf="" still="" showed="" low-level="" viremia="" after="" switching="" to="" the="" new="">

Kết quả phân tích an toàn thận

Phân tích thăm dò 96 tuần cho thấy không có vấn đề về an toàn thận. Creatinine huyết thanh được đo tại mỗi chuyến thăm nghiên cứu (bao gồm cả ngày 1, tuần 48, và tuần 96). Tỷ lệ lọc cầu thận ước tính (eGFR) được tính bằng cách sử dụng chế độ ăn uống sửa đổi cho công thức bệnh thận (MDRD).

Ở tuần thứ 48 và 96, những thay đổi trung bình trong creatinine huyết thanh và eGFR của tất cả các nhóm điều trị là nhỏ. Hai bệnh nhân trong nhóm islatravir 0,25 mg đã tăng creatinine huyết thanh là ≥0,5 mg/dL so với mức cơ bản, đã được giải quyết trong lần khám tiếp theo: 1 bệnh nhân ở tuần thứ 16 (1,7 mg/dL), và bệnh nhân còn lại Ở tuần thứ 60 (1,7 mg/dL) và tuần thứ 84 (1,9 mg/dL). Không có creatinine huyết thanh của bệnh nhân ≥ 1,0 mg/dL hoặc tăng gấp đôi. 12% (11/90) trong nhóm điều trị islatravir và 16% (5/31) trong nhóm Delstrigo đã giảm eGFR hơn 30% so với đường cơ sở, và trong hầu hết các trường hợp, nó thoáng qua.

4% (4/90) bệnh nhân trong nhóm điều trị Islatravir có eGFR<60ml in/1.73m2,="" of="" which="" 3="" patients="" were="" transient=""><60ml in/1.73m2="" in="" the="" fourth="" case="" lasted="" from="" baseline="" to="" 96th="" week).="" renal="" biomarkers,="" including="" urine="" albumin,="" albumin/creatinine="" ratio,="" β-2="" microglobulin/creatinine="" ratio,="" or="" retinol="" binding="" protein/creatinine="" ratio,="" have="" no="" clinically="" significant="" changes.="" the="" dose-response="" relationship="" of="" islatravir="" combined="" with="" doravirine="" on="" the="" kidney="" was="" not="" observed,="" and="" no="" patients="" stopped="" treatment="" due="" to="" adverse="" renal="">