Berzosertib - Nhà ức chế ATR đầu tiên của Merck + Nghiên cứu Chứng minh khái niệm Topotecan Giai đoạn 2 Cho thấy Hiệu quả Mạnh mẽ!

Đơn vị kinh doanh chăm sóc sức khỏe của Merck (Merck KGaA)' Merck Serono (EMD Serono) gần đây đã công bố tiến bộ lâm sàng quan trọng của loại thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu berzosertib (M6620), là một loại thuốc điều trị mất điều hòa có chọn lọc đầu tiên. và chất ức chế Rad3 liên quan đến protein (ATR), ATR là chất kích hoạt chính của phản ứng căng thẳng sao chép. Berzosertib có thể ngăn chặn hoạt động ATR trong tế bào ung thư để ngăn tế bào ung thư sửa chữa các tổn thương DNA do hóa trị gây ra, do đó gây ra cái chết của tế bào ung thư, sự thoái lui của khối u và tăng cường tác dụng của hóa trị.

Berzosertib, trước đây được gọi là VX-970, được Merck cấp phép từ Vertex Pharmaceuticals vào năm 2017. Thuốc này là tài sản hàng đầu của dự án chất ức chế phản ứng tổn thương DNA (DDR) của Merck và là một trong những chất ức chế ATR tiên tiến nhất trong việc phát triển lâm sàng ung thư ở ngành công nghiệp. Một. Là một phần của dự án thử nghiệm lâm sàng DDRiver mới, Merck đang nghiên cứu chất ức chế DDR nhắm vào các đường truyền tín hiệu trong hơn 10 thử nghiệm lâm sàng cho các loại khối u khác nhau.

Hóa trị phá hủy DNA của tế bào ung thư, gây chết tế bào và thu nhỏ khối u. Nhưng theo thời gian, hóa trị có thể thất bại ở một số bệnh nhân. Điều này một phần là do cơ chế sửa chữa tổn thương DNA hiệu quả được sử dụng bởi các tế bào khối u. Thông qua việc kiểm tra gen hóa học, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng sự ức chế ATR (chất kích hoạt chính của stress sao chép) và sự ức chế của topoisomerase I (TOP1, ribozyme ức chế sự bất ổn định của bộ gen) được tìm thấy trong ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC). Hiệp đồng độc tế bào.

Cấu trúc phân tử của berzosertib (nguồn ảnh: medchemexpress.com)

Theo thông báo, kết quả của một nghiên cứu chứng minh khái niệm giai đoạn II (NCT02487095) được thực hiện bởi Viện Ung thư Quốc gia (NCI) và được công bố trên tạp chí y tế quốc tế Cancer Cell (NCT02487095) đã xác nhận rằng thuốc berzosertib (ATR ức chế) ) kết hợp với hóa trị liệu topotecan (chất ức chế TOP1) trong điều trị bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ tái phát (SCLC) mang lại hiệu quả rõ rệt, với tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 36% (n=9/25), đạt mức nguyên phát điểm cuối hiệu quả. Đặc biệt, trong số những bệnh nhân kháng bạch kim thuyên giảm, hầu hết bệnh nhân cho thấy sự thuyên giảm lâu dài, trong khi những bệnh nhân kháng bạch kim thường chết trong vòng vài tuần sau khi tái phát.

Topotecan là một chất ức chế TOP1, một phác đồ hóa trị liệu chăm sóc tiêu chuẩn để điều trị hàng thứ hai của bệnh ung thư phổi tế bào nhỏ, và có liên quan đến tỷ lệ đáp ứng thấp, đặc biệt là trong các bệnh kháng bạch kim. Các phát hiện từ nghiên cứu NCI làm nổi bật tính dễ bị tổn thương của khối u SCLC đối với sự ức chế ATR do mức độ căng thẳng sao chép cao, cũng như tiềm năng của berzosertib và topotecan để cải thiện hiệu quả của topotecan ở những bệnh nhân kháng hóa trị. Những dữ liệu này dựa trên kết quả của nghiên cứu giai đoạn I được công bố trước đó trong nghiên cứu chứng minh khái niệm này và những kết quả đó cũng chỉ ra rằng sự kết hợp giữa berzosertib và topotecan có những lợi ích tiềm năng cho bệnh nhân SCLC kháng platinum.

NCI cũng đang tiến hành một thử nghiệm giai đoạn II khác (NCT03896503) để đánh giá phác đồ kết hợp của berzosertib + topotecan và phác đồ đơn tác nhân của topotecan để điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ tái phát. Đây hiện là phương pháp duy nhất được thực hiện trên quần thể bệnh nhân này. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng của các loại thuốc kết hợp. Ngoài ra, Merck Serono cũng khởi xướng một nghiên cứu toàn cầu, nhãn mở, một nhánh giai đoạn II (DDRiver SCLC 250) để đánh giá thêm hiệu quả của berzosertib + topotecan trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ kháng bạch kim tái phát. , trường hợp đầu tiên Bệnh nhân đã được đưa vào thử nghiệm. Kế hoạch thử nghiệm bao gồm khoảng 80 bệnh nhân tại khoảng 41 địa điểm nghiên cứu ở Châu Á, Châu Âu và Bắc Mỹ.

Những kết quả này bổ sung cho kết quả của một nghiên cứu giai đoạn II, ngẫu nhiên, nhãn mở (NCI protocol 9944) do NCI tài trợ, đánh giá hiệu quả của berzosertib kết hợp với gemcitabine và gemcitabine một mình trong điều trị tái phát, kháng bạch kim ung thư buồng trứng huyết thanh cao cấp. Kết quả của nghiên cứu đã được công bố trên tạp chí The Lancet Oncology vào năm 2020. Nghiên cứu này được thực hiện thông qua một thỏa thuận hợp tác nghiên cứu và phát triển (CRADA) riêng biệt giữa NCI và Merck. Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên đầu tiên về chất ức chế ATR đối với bất kỳ loại khối u nào. Kết quả cho thấy rằng trong môi trường điều trị này, việc bổ sung berzosertib vào gemcitabine có các lợi ích Điều trị bao gồm cải thiện tỷ lệ sống không tiến triển (PFS).

Điều tra viên chính của nghiên cứu NCI bằng chứng khái niệm II và nhà nghiên cứu NCI Anish Thomas, MD, cho biết:" Ung thư nội tiết thần kinh tế bào nhỏ (SCNC), bao gồm cả ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), có tiên lượng xấu và là một thách thức lâm sàng lớn. Trong nghiên cứu này, liệu pháp kết hợp berzosertib và topotecan cho thấy tỷ lệ thuyên giảm cao hơn mong đợi và thuyên giảm kéo dài ở bệnh nhân SCLC kháng platin, làm nổi bật tác dụng của liệu pháp phối hợp này đối với bệnh nhân mắc loại ung thư chịu lửa Tiềm năng điều trị."

Danny Bar-Zohar, Giám đốc Toàn cầu của Merck Serono, cho biết:" Chúng tôi được khuyến khích bởi những kết quả đầy hứa hẹn này. Là một phần của vị trí hàng đầu của chúng tôi trong nghiên cứu phản ứng tổn thương DNA, chúng tôi mong muốn thực hiện các bước tiếp theo trong một thử nghiệm đăng ký tiềm năng để điều trị SCLC. Nghiên cứu berzosertib."