Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Phase III Efficacy Beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis gần đây đã công bố kết quả chi tiết của nghiên cứu ASCEMBL giai đoạn III của asciminib thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu (ABL001) tại Hội nghị thường niên lần thứ 62 của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH). Nghiên cứu được tiến hành ở Bệnh nhân bạch cầu tủy mạn tính dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+ CML-CP) bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp ít nhất hai chất ức chế tyrosine kinase (TKI). Dữ liệu cho thấy nghiên cứu đạt đến điểm cuối chính: ở tuần thứ 24 của điều trị, so với nhóm điều trị Bosulif (bosutinib), tỷ lệ phản ứng phân tử chính (MMR) trong nhóm điều trị asciminib đã tăng gần gấp đôi (25,5% so với 13,2%; cả hai cánh tay p = 0,029). Dựa trên dữ liệu nghiên cứu, Novartis có kế hoạch nộp đơn xin thuốc mới cho asciminib ở Hoa Kỳ và Liên minh châu Âu trong nửa đầu năm 2021.

Mặc dù đã có những tiến bộ đáng kể trong điều trị CML, nhiều bệnh nhân nhận được hai hoặc nhiều phương pháp điều trị TKI không dung nạp. Ví dụ, trong một phân tích nghiên cứu của bệnh nhân đã thất bại hai phương pháp điều trị TKI, nó đã được tìm thấy rằng lên đến 55% bệnh nhân không dung nạp để điều trị. Ngoài ra, tỷ lệ kháng thuốc vẫn còn cao ở những bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn sau; trong điều trị tuyến hai, ít nhất 60% bệnh nhân không thể đạt được MMR, và có tới 56% bệnh nhân không đạt được đáp ứng tế bào học hoàn chỉnh (CCyR) trong vòng 2 năm theo dõi. Vì còn rất ít lựa chọn điều trị và hiện tại không có tiêu chuẩn điều trị dòng thứ ba được thiết lập theo hướng dẫn điều trị, bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp hai hoặc nhiều TKIs có nguy cơ tiến triển cao.

Asciminib là một chất ức chế STAMP, mà trước đây đã được cấp Tình trạng theo dõi nhanh (FTD) của FDA Hoa Kỳ. Thuốc là một loại thuốc đặc biệt nhắm mục tiêu túi myristoyl (STAMP) của protein BCR-ABL1, khóa BCR-ABL1 thành một hình dạng không hoạt động. Thuốc cạnh tranh hiện nay trên thị trường được kết hợp với các trang web ràng buộc ATP của protein BCR-ABL1. Asciminib hành động bằng cách hành động trên một phần khác của kinase, túi myristoyl ABL.

Là một chất ức chế STAMP, asciminib có thể khắc phục đột biến ở vị trí liên kết ATP của BCR-ABL1, có thể giúp giải quyết tình trạng kháng TKI trong điều trị CML sau này và có thể giải quyết hoạt động ngoài mục tiêu, do đó cải thiện tiên lượng của bệnh nhân. Hiện nay, Novartis đang tiến hành một số thử nghiệm lâm sàng để đánh giá asciminib cho bệnh nhân CML đã nhận được nhiều phương pháp điều trị, cũng như các TKIs khác để điều trị bệnh nhân CML mới được chẩn đoán.

Tiến sĩ Michael J. Mauro, Giám đốc Chương trình Khối u Myeloproliferative tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan-Kettering và là giáo sư tại Trường Y khoa Weill Cornell, cho biết: "Những dữ liệu so sánh quan trọng này rất ấn tượng, và chúng tăng cường khả năng của Asciminib để vượt qua các bệnh mãn tính. CML có thể đóng một vai trò quan trọng trong những thách thức điều trị phải đối mặt trong điều trị muộn của CML. Mặc dù sự xuất hiện và mở rộng của liệu pháp TKI đã mang lại tiến bộ to lớn cho bệnh nhân CML trong vài thập kỷ qua, nhiều bệnh nhân của chúng tôi với điều trị tiên tiến vẫn phải đối mặt với phản ứng Thiếu hụt, tiến triển bệnh và tác dụng phụ không thể chịu nổi.

John Tsai, Trưởng phòng Phát triển Thuốc Toàn cầu và Giám đốc Y khoa của Novartis Pharmaceuticals, cho biết: "Trong nhiều năm, Novartis đã đi đầu trong nghiên cứu CML và đã thay đổi đáng kể tiên lượng của bệnh nhân. Chúng tôi rất tự hào khi có thể đáp ứng với những người không đáp ứng đầy đủ các TKIs hiện có. Hoặc bệnh nhân không dung nạp đã phát triển một loại thuốc có khả năng biến đổi: một loại chất ức chế STAMP mới. Có những nhu cầu y tế đáng kể chưa được đáp ứng trong tính khí hậu CML. Dựa trên những kết quả này, chúng tôi tin rằng asciminib có tiềm năng trở thành một bệnh nhân Một lựa chọn mới quan trọng. Chúng tôi mong muốn được chia sẻ dữ liệu với các nhà quản lý và gửi dữ liệu trên toàn cầu."

Cấu trúc hóa học Asciminib (nguồn ảnh: medchemexpress.cn)

Trong những năm gần đây, việc điều trị CML đã có những tiến bộ. Khi điều trị bệnh nhân Ph+CML, các bác sĩ lâm sàng có thể chọn trong số một vài TKIs, bao gồm Gleevec (imatinib) và Tasigna (nilotinib) của Novartis. Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng thuốc vẫn còn sống sau 10 năm, nhưng họ vẫn có nguy cơ tiến triển bệnh.

Mặc dù bệnh nhân kháng với điều trị ban đầu có thể chuyển sang một TKI khác (tức là liệu pháp TKI tuần tự), nhiều liệu pháp được phê duyệt nhắm mục tiêu cùng một vị trí ràng buộc ATP trên ABL1 kinase. Sự tương đồng giữa các liệu pháp này có nghĩa là đột biến trong một khu vực của kinase có thể làm cho nhiều loại thuốc không hiệu quả. Nói cách khác, điều trị TKI tuần tự có thể liên quan đến tăng sức đề kháng thuốc và không dung nạp.

Trong nghiên cứu ASCEMBL, 233 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên để nhận asciminib (40 mg hai lần mỗi ngày, n = 157) hoặc Bosulif (500 mg mỗi ngày một lần, n = 76). Dữ liệu cho thấy trong tuần thứ 24 điều trị, nhóm asciminib có tỷ lệ đáp ứng tế bào học hoàn chỉnh cao hơn nhóm Bosulif (CCyR: 40,8% so với 24,2%), và tỷ lệ đáp ứng phân tử sâu cao hơn (DMR): 10,8% ở nhóm asciminib 8,9% bệnh nhân đạt MR4 và MR4.5, so với 5,3% và 1,3% trong nhóm Bosulif

Tỷ lệ mắc các tác dụng phụ cấp 3 (AE) ở nhóm asciminib và nhóm Bosulif lần lượt là 50,6% và 60,5%. Trong nhóm asciminib, tỷ lệ bệnh nhân ngừng điều trị do tác dụng phụ là 5,8%, so với 21,1% trong nhóm Bosulif. Tương tự như vậy, tần số của các tác dụng phụ đòi hỏi phải gián đoạn liều và/hoặc điều chỉnh liều trong nhóm asciminib thấp hơn Bosulif (37.8% vs 60.5%). Tại thời điểm cắt dữ liệu, tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm asciminib cao hơn so với nhóm Bosulif vẫn đang được điều trị (61,8% so với 30,3%).

Các tác dụng phụ thường gặp nhất của bệnh ≥3 (tỷ lệ mắc > 10%) trong nhóm asciminib là giảm tiểu cầu (17,3%) và giảm bạch cầu trung tính (14,7%), trong khi nhóm Bosulif đã tăng alanine aminotransferase (ALT) (14,5%), giảm bạch cầu trung tính (11,8%) và tiêu chảy (10,5%). Hai bệnh nhân (1,3%) trong nhóm asciminib (đột quỵ thiếu máu cục bộ và thuyên tắc động mạch) chết; trong nhóm Bosulif, một (1,3%) bệnh nhân (sốc nhiễm khuẩn) đã tử vong. Các tác dụng phụ phổ biến nhất (tất cả các lớp; ≥20%): giảm tiểu cầu (28,8%) và giảm bạch cầu trung tính (21,8%) trong nhóm asciminib, tiêu chảy (71,1%) và buồn nôn (46,1%) trong nhóm Bosulif , ALT tăng (27,6%), nôn mửa (26,3%), phát ban da (23,7%), aminotransferase aspartate tăng (21,1%), giảm bạch cầu trung tính (21,1%) và giảm tiểu cầu (18,4%) .