Thuốc giảm cholesterol SiRNA tiên phong Leqvio: Giảm đáng kể và lâu dài LDL-C!

Novartis gần đây đã công bố tại cuộc họp khoa học của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA) năm 2021 về kết quả phân tích sau khi chết của các thử nghiệm giai đoạn 3 ORION-9, -10 và -11 về loại thuốc giảm cholesterol cải tiến Leqvio (inclisiran), và đã thảo luận về mức độ chỉ số khối cơ thể (Ảnh hưởng của BMI) về hiệu quả và độ an toàn của Leqvio hai lần một năm. Dữ liệu cho thấy ở những bệnh nhân có tất cả các loại BMI, khi được sử dụng với các thuốc hạ lipid khác, ở tháng điều trị thứ 17, Leqvio cho thấy khả năng dung nạp tốt và có hiệu quả và tiếp tục làm giảm mức LDL-C khoảng 50 so với giả dược. %.

Những thử nghiệm này bao gồm bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (ASCVD), tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử (HeFH), và tương đương với nguy cơ ASCVD. Bất kể chỉ số BMI, Leqvio đã cho thấy tác dụng hạ lipid hiệu quả và bền vững ở một loạt lipid gây xơ vữa so với giả dược, cho thấy dược lý của nó dường như không bị ảnh hưởng bởi trọng lượng dư thừa. Ngoài việc giảm mức LDL-C khoảng 50%, nó cũng làm giảm chất béo trung tính (~ 10%), cholesterol toàn phần (~ 33%), non-HDL-C (~ 45%) và apolipoprotein B (~ 40%) ). Khả năng dung nạp của Leqvio tương tự như của giả dược. Các tác dụng phụ nghiêm trọng ở nhóm dùng giả dược và nhóm dùng Leqvio tăng lên khi mức BMI tăng. Các tác dụng ngoại ý trong giai đoạn điều trị (TEAE) tại chỗ tiêm phổ biến hơn ở nhóm Leqvio, nhưng chúng ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Tác động của Leqvio đối với tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh tim mạch vẫn chưa được xác định.

Lawrence A. Leiter, Phó giám đốc Trung tâm Điều chỉnh Yếu tố Nguy cơ và Dinh dưỡng Lâm sàng tại Bệnh viện St. Michael' s ở Toronto, Canada, cho biết: “Đối với những bệnh nhân mắc bệnh mạch máu có chỉ số BMI cao, các bác sĩ thường khuyên nên cân mất ngoài việc dùng thuốc giảm cholesterol. Mặc dù chúng ta đã cố gắng hết sức, cố gắng hết sức nhưng không phải lúc nào việc giảm cân cũng có thể đạt được. Phân tích BMI cho thấy tiềm năng của Leqvio trong việc giúp bệnh nhân giảm LDL-C, bất kể cân nặng của họ, chỉ 2 liều mỗi năm."

Leqvio (inclisiran) là một loại thuốc hạ cholesterol siRNA tiên phong được phát triển bởi công ty dược phẩm The Medicines Company (TMC). Novartis mua lại TMC với giá 9,4 tỷ đô la Mỹ vào tháng 11 năm 2019 và bao gồm cả inclisiran. Hiện tại, inclisiran cũng đang được FDA Hoa Kỳ xem xét.

Vào tháng 12 năm 2020, inclisiran đã được Ủy ban Châu Âu (EC) phê duyệt và được bán ở Châu Âu với tên thương mại là Leqvio như một chất hỗ trợ kiểm soát chế độ ăn uống để điều trị tăng cholesterol máu nguyên phát ở người lớn (gia đình dị hợp tử và không gia đình) (Giới tính) hoặc rối loạn lipid máu hỗn hợp , cụ thể: (1) Leqvio kết hợp với statin hoặc statin và các liệu pháp hạ lipid khác được sử dụng để điều trị cho những bệnh nhân không thể đáp ứng mục tiêu điều trị LDL-C sau khi dùng liều statin tối đa dung nạp được; (2) Leqvio kết hợp với các liệu pháp hạ lipid khác được sử dụng để điều trị bệnh nhân không dung nạp statin hoặc chống chỉ định với statin.

Leqvio được sử dụng bằng cách tiêm dưới da. Sau mỗi lần tiêm vào tháng thứ 0 và tháng thứ 3, nó được tiêm 6 tháng một lần trong thời gian duy trì, và chỉ tiêm 2 mũi một năm. So với liệu pháp giảm cholesterol trên thị trường, Leqvio có thể cải thiện đáng kể việc tuân thủ điều trị lâu dài.

Điều đáng nói là Leqvio là liệu pháp hạ cholesterol (LDL-C) can thiệp nhỏ đầu tiên và duy nhất trên thế giới' Thành phần hoạt chất của thuốc là inclisran, là một siRNA đầu tiên của loại thuốc này với cơ chế hoạt động mới. Thông qua can thiệp RNA (RNAi), nó có thể làm giảm hiệu quả và cuối cùng bệnh tim mạch xơ vữa động mạch (ASCVD). , Mức LDL-C ở những bệnh nhân tương đương với nguy cơ ASCVD, tăng cholesterol máu gia đình kiểu dị hợp tử (HeFH). Những căn bệnh này là nguyên nhân chính gây ra đau tim và đột quỵ, và cuối cùng có thể dẫn đến tử vong.

Xơ vữa động mạch tương ứng với sự tích tụ lipid theo thời gian, chủ yếu là sự tích tụ lipoprotein tỷ trọng thấp cholesterol (LDL-C) trên thành trong của động mạch. Tình cờ vỡ mảng xơ vữa động mạch có thể dẫn đến các biến cố tim mạch do xơ vữa động mạch, chẳng hạn như đau tim hoặc đột quỵ. ASCVD chiếm hơn 85% tổng số ca tử vong do tim mạch10. ASCVD là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở Liên minh Châu Âu, và gánh nặng của ASCVD ở Hoa Kỳ lớn hơn bất kỳ bệnh mãn tính nào khác. Tương đương với nguy cơ ASCVD tương ứng với các tình trạng có thể dẫn đến nguy cơ tương tự của các biến cố ASCVD (chẳng hạn như bệnh tiểu đường, tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử).

Bất chấp việc sử dụng rộng rãi statin, 80% bệnh nhân có nguy cơ cao không đạt được mục tiêu LDL-C theo khuyến cáo của hướng dẫn. Dữ liệu lâm sàng cho thấy ở những bệnh nhân dùng liều tối đa dung nạp được của liệu pháp hạ lipid máu nhưng có LDL-C tăng cao, Leqvio có thể làm giảm LDL-C một cách hiệu quả và liên tục, và tính an toàn của nó tương tự như giả dược. Thông qua một chế độ dùng thuốc duy nhất hai lần một năm, Leqvio có thể được tích hợp liền mạch vào bệnh nhân' thăm khám bệnh thường xuyên, cải thiện sự tuân thủ và cải thiện tiên lượng của bệnh nhân.

Inclisiran là liệu pháp giảm cholesterol đầu tiên trong loại siRNA, nhắm mục tiêu vào proprotein convertase subtilisin 9 (PCSK9), đây là cơ chế chính mà cơ thể điều chỉnh LDL-C. Protein PCSK9 có thể làm giảm khả năng gan loại bỏ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) ra khỏi máu, và LDL-C được công nhận là một yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh tim mạch (CVD). Mục tiêu PCSK9 cung cấp một mô hình điều trị mới để chống lại LDL-C, được coi là tiến bộ lớn nhất trong lĩnh vực hạ lipid máu sau statin (chẳng hạn như Lipitor).

Inclisiran là một loại siRNA sử dụng quy trình can thiệp RNA tự nhiên của con người để liên kết với mRNA mã hóa protein PCSK9 để giảm mức mRNA và ngăn gan sản xuất protein PCSK9 thông qua can thiệp RNA, do đó tăng cường khả năng loại bỏ LDL-C của gan. từ máu, và Nhận ra sự giảm mức LDL-C.

Cho đến nay, hai loại thuốc kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu ức chế protein PCSK9 đã được phê duyệt để đưa ra thị trường, đó là Amgen's Repatha và Sanofi / Regeneron's Praluent. Không giống như các loại thuốc ức chế PCSK9 kháng thể đơn dòng, là một loại thuốc RNAi, inclisiran hoạt động bằng cách trực tiếp ngừng sản xuất protein PCSK9 trong gan.