Takeda Maribavir giai đoạn 3 thành công lâm sàng

Takeda gần đây đã công bố dữ liệu giai đoạn 3 mới nhất của thử nghiệm TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) tại Hội nghị Cấy ghép và Trị liệu tế bào (TCT) năm 2021. Nghiên cứu được thực hiện ở những người nhận cấy ghép vật liệu chịu lửa, có hoặc không có kháng thuốc (R / R) cytomegalovirus (CMV) nhiễm trùng / bệnh. Thuốc kháng vi-rút TAK-620 (maribavir) sẽ được nghiên cứu kết hợp với các loại thuốc kháng vi-rút thông thường. Thuốc virus (phương pháp điều trị được chỉ định bởi các nhà nghiên cứu [IAT], sự kết hợp của một hoặc nhiều loại thuốc sau:ganciclovir, valganciclovir, foscarnet, cidofovir) được so sánh. Điểm cuối chính của nghiên cứu là tỷ lệ giải phóng mặt bằng viremia CMV được xác nhận vào tuần thứ 8 điều trị (kết thúc thời gian điều trị), và điểm cuối thứ cấp chính là tỷ lệ giải phóng mặt bằng CMV và kiểm soát triệu chứng được duy trì đến tuần thứ 16.

Kết quả cho thấy maribavir có hiệu quả vượt trội so với liệu pháp kháng vi-rút thông thường (IAT), đạt đến các điểm cuối thứ cấp chính và quan trọng của nghiên cứu. Ngoài ra, maribavir có độc tính liên quan đến điều trị thấp hơn so với các phương pháp điều trị kháng vi-rút thông thường.

CMV là một loại virus DNA của phân β herpesvirus, với độ đặc hiệu loài cao. Con người là vật chủ duy nhất của cytomegalovirus ở người (HCMV). CMV là một loại virus phổ biến có thể lây nhiễm cho mọi người ở mọi lứa tuổi. Ở tuổi 40, hơn một nửa số người trưởng thành đã bị nhiễm CMV và hầu hết không có triệu chứng hoặc dấu hiệu. Tuy nhiên, ở những người có khả năng miễn dịch suy yếu (bao gồm cả người nhận cấy ghép nội tạng hoặc tế bào gốc), nhiễm CMV là một biến chứng lâm sàng nghiêm trọng có thể dẫn đến bệnh xâm lấn mô và cuối cùng gây tử vong. Các liệu pháp kháng vi-rút hiện có có thể được sử dụng để điều trị CMV, nhưng các liệu pháp này có thể bị hạn chế trong ứng dụng của chúng do tác dụng phụ và / hoặc kháng thuốc.

Maribavir là một hợp chất chống cytomegalovirus (CMV) có sẵn bằng đường uống. Đây hiện là phát triển lâm sàng duy nhất trong giai đoạn 3, được sử dụng trong cấy ghép nội tạng rắn (SOT) hoặc cấy ghép tế bào tạo máu (HCT) để điều trị thuốc kháng vi-rút sau cấy ghép cho bệnh nhân nhiễm CMV / bệnh. Tại Trung Quốc, maribavir đã có được giấy phép ngụ ý cho các thử nghiệm lâm sàng vào tháng 4 năm 2020 và các chỉ định phát triển của nó là: để điều trị nhiễm trùng hoặc bệnh cytomegalovirus (CMV).

Obi Umeh, MD, Phó Chủ tịch Takeda và Trưởng dự án toàn cầu của Maribavir, cho biết: "Chúng tôi rất vui mừng về kết quả của thử nghiệm SOLSTICE. Kết quả chi tiết được chia sẻ tại cuộc họp TCT năm 2021 là một bước phát triển quan trọng đối với bệnh nhân ghép tạng có nguy cơ mắc CMV cao hơn. Nếu không được kiểm soát, nhiễm CMV/bệnh có thể đặt ra những thách thức nghiêm trọng. Nếu maribavir được chấp thuận, nó có khả năng xác định lại việc điều trị CMV chịu lửa sau khi cấy ghép, bất kể sức đề kháng.

Điểm cuối chính: Trong tuần thứ 8 của nghiên cứu, trong số những người nhận cấy ghép đã được điều trị kháng vi-rút cho bệnh / nhiễm trùng R / R CMV, tỷ lệ bệnh nhân được xác nhận giải phóng mặt bằng viremia CMV là trong nhóm điều trị maribavir (55,7%, n = 131 / 235) nhiều hơn gấp đôi nhóm điều trị thông thường (23,9%, n = 28/ 117) (95% CI: 32,8%, 22,8-42,7; p<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Các điểm cuối thứ cấp chính: Dữ liệu cho thấy maribavir vượt trội so với phác đồ thuốc kháng vi-rút thông thường trong việc xóa viremia CMV và duy trì kiểm soát triệu chứng liên quan cho đến tuần thứ 16. Phân tích các điểm cuối thứ cấp chính (tập hợp ngẫu nhiên) cho thấy trong số những người nhận cấy ghép được điều trị maribavir, 18,7% (44/235) duy trì giải phóng mặt bằng viremia CMV và kiểm soát triệu chứng ở tuần thứ 16 của nghiên cứu, trong khi những người nhận cấy ghép được điều trị thông thường Trong số đó, 10,3% (12/117) (p = 0,013).

Trong nghiên cứu này, những người nhận cấy ghép được điều trị bằng maribavir cho thấy độc tính liên quan đến điều trị thấp hơn, phổ biến trong liệu pháp kháng vi-rút thông thường. Cụ thể, người nhận cấy ghép được điều trị bằng maribavir có tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính liên quan đến điều trị thấp hơn so với người nhận cấy ghép được điều trị bằng valganciclovir/ganciclovir(1,7%[4/234] so với 25%[14/ 56]), so với người nhận cấy ghép được điều trị bằng foscarnet, tỷ lệ tổn thương thận cấp tính liên quan đến điều trị thấp hơn (1,7%[4/234] so với 19,1 [9/47]). Tỷ lệ mắc các tác dụng phụ (TEAE) trong bất kỳ mức độ điều trị nào trong nhóm maribavir và nhóm điều trị thông thường lần lượt là 97,4% (228/234) và 91,4% (106/116). TEAE dẫn đến ngừng hoạt động là 13,2% (31/234) trong nhóm maribavir và 31,9% (37/116) trong nhóm điều trị thông thường. Có 2 trường hợp tử vong do teaes nghiêm trọng liên quan đến điều trị (1 trong mỗi nhóm điều trị).

Francisco M. Marty, Phó Giáo sư Y khoa tại Trường Y Harvard và Phó Bác sĩ tại Bệnh viện Brigham and Women, cho biết: "Chúng tôi rất vui mừng khi thử nghiệm SOLSTICE đã đạt đến điểm cuối chính. Maribavir được so sánh với các chế độ điều trị kháng vi-rút có sẵn. Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng maribavir, hơn một nửa số bệnh nhân đã có thể điều trị thành công nhiễm CMV trong vòng 8 tuần và so với phác đồ điều trị kháng vi-rút hiện có (valganciclovir/ganciclovirvà foscarnet, tương ứng) So với ), có ít giảm bạch cầu trung tính và tổn thương thận cấp tính. Những phát hiện mới này là một tiến bộ lớn trong việc tìm kiếm các phương pháp điều trị mới cho cytomegalovirus cho người nhận cấy ghép.

Cytomegalovirus (CMV) là một loại virus herpes beta thường lây nhiễm sang người; 40%-100% dân số trưởng thành có bằng chứng huyết thanh học về nhiễm trùng trước đó. Tuy nhiên, những người có hệ thống miễn dịch bị tổn thương có thể phát triển các bệnh nghiêm trọng, bao gồm cả bệnh nhân được điều trị các tác nhân ức chế miễn dịch liên quan đến các ca cấy ghép khác nhau (bao gồm HCT hoặc SOT). CMV thường tiềm ẩn và không có triệu chứng trong cơ thể, nhưng kích hoạt lại trong quá trình ức chế miễn dịch. Trong số ước tính 200.000 ca cấy ghép người lớn mỗi năm, CMV là một trong những bệnh nhiễm virus phổ biến nhất ở những người nhận cấy ghép. Tỷ lệ mắc mới ước tính ở người nhận cấy ghép SOT là 16-56% và tỷ lệ mắc mới ở người nhận cấy ghép HCT là 30- 70%. Kích hoạt lại CMV có thể dẫn đến hậu quả nghiêm trọng, bao gồm mất các cơ quan cấy ghép, và trong trường hợp cực đoan, nó có thể gây tử vong. Các liệu pháp hiện có để điều trị nhiễm CMV sau khi cấy ghép có thể cho thấy độc tính, cần điều chỉnh liều, cần nhập viện hoặc có thể không ức chế đầy đủ sự nhân lên của virus.

Maribavir thuộc một nhóm thuốc gọi là benzimidazole nucleosides, có thể nhắm mục tiêu để ức chế protein kinase UL97 của CMV, do đó có khả năng ảnh hưởng đến một số quá trình sao chép CMV chính, bao gồm sao chép DNA virus, biểu hiện gen virus, đóng gói và lớp phủ trưởng thành Vỏ thoát khỏi nhân của tế bào bị nhiễm bệnh.

Maribavir là một liệu pháp kháng vi-rút có sẵn trong miệng, hiện đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng giai đoạn III, đánh giá cấy ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) hoặc các cơ quan rắn đi kèm với nhiễm CMV và có khả năng kháng hoặc chịu lửa với các loại thuốc điều trị CMV tiêu chuẩn hiện tại Tiềm năng điều trị ở người nhận cấy ghép (SOT). Hiện tại, maribavir chưa được bất kỳ quốc gia nào chấp thuận. Tại Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu, maribavir đã được cấp Chỉ định thuốc mồ côi (ODD) để điều trị viremia CMV nặng lâm sàng ở các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao và để điều trị bệnh CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Tại Hoa Kỳ, maribavir cũng đã được cấp Chỉ định thuốc đột phá (BTD) để điều trị nhiễm CMV ở người nhận cấy ghép.