Thế hệ mới của thuốc ức chế kép PI3Kδ / CK1-ε ukoniq đã được FDA Hoa Kỳ chấp thuận!

TG Therapeutics là một công ty dược phẩm sinh học chuyên phát triển các liệu pháp sáng tạo cho bệnh nhân mắc các bệnh qua trung gian tế bào B. Gần đây, công ty đã thông báo rằng Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đẩy nhanh việc phê duyệt Ukoniq (umbralisib, viên nén 200mg) để điều trị: (1) đã nhận được ít nhất một lần tái phát hoặc chịu lửa dựa trên phác đồ chống CD20 Bệnh nhân bị u lympho vùng cận biên (MZL); (2) Bệnh nhân trưởng thành bị u lympho nang tái phát hoặc chịu lửa (FL) đã nhận được ít nhất 3 liệu pháp toàn thân. Về mặt thuốc, liều khuyến cáo của Ukoniq là 800mg (4 viên), uống mỗi ngày một lần với thực phẩm.

Điều đáng nói là Ukoniq là δ chất ức chế kép MZL và FL. -ε (PI3K-δ) và casein kinase 1 đầu tiên và duy nhất được phê duyệt để điều trị thuốc ức chế kép MZL và FL. -ε (CK1-ε) tái phát / chịu lửa. Dựa trên dữ liệu tỷ lệ phản hồi tổng thể (ORR) từ thử nghiệm UNITY-NHL giai đoạn 2 (NCT02793583), Ukoniq đã nhận được sự chấp thuận nhanh chóng. Việc tiếp tục phê duyệt các chỉ định này sẽ phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả các lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm xác nhận. Trong số 2 chỉ định, chỉ báo MZL đã được cấp đánh giá ưu tiên. Ngoài ra, Ukoniq trước đây đã được cấp Chỉ định thuốc đột phá (BTD) để điều trị MZL và Chỉ định thuốc mồ côi (ODD) để điều trị MZL và FL.

Michael S. Weiss, Chủ tịch điều hành và Giám đốc điều hành của TG Therapeutics, cho biết: "Sự chấp thuận của Ukoniq hôm nay đánh dấu một ngày lịch sử cho công ty chúng tôi. Đây là sự chấp thuận đầu tiên chúng tôi nhận được. Chúng tôi rất vui mừng khi có thể tích hợp các chất ức chế PI3K-δ và CK1 -ε mới mang lại bệnh nhân MZL và FL tái phát / chịu lửa.

Tiến sĩ Nathan Fowler, chủ tịch nghiên cứu của nhóm nghiên cứu UNITY-NHL và là giáo sư y khoa tại Trung tâm Ung thư MD Anderson của Đại học Texas, cho biết: "Mặc dù tiến bộ trong điều trị, MZL và FL vẫn là những bệnh không thể chữa được. Đối với bệnh nhân tái phát sau khi điều trị trước đó các lựa chọn điều trị bị hạn chế và không có tiêu chuẩn chăm sóc rõ ràng. Với sự chấp thuận của umbralisib, bây giờ chúng tôi có một lựa chọn nhắm mục tiêu, bằng miệng, mỗi ngày một lần, cung cấp cho bệnh nhân một lựa chọn điều trị mới, và cũng để chống lại những bệnh này Căn bệnh này mang lại hy vọng mới.

Sự chấp thuận này dựa trên dữ liệu từ hai nhóm một cánh tay trong thử nghiệm UNITY-NHL Giai đoạn 2b. UNITY-NHL là một nghiên cứu đa trung tâm, nhãn mở giai đoạn 2b. Hai nhóm đánh giá Ukoniq là một liệu pháp đơn trị liệu cho 69 bệnh nhân bị MZL tái phát / chịu lửa (trước đây đã nhận được ít nhất một liệu pháp, bao gồm Giao thức chống CD20), 117 bệnh nhân bị FL tái phát / chịu lửa (trước đây đã nhận được ít nhất 2 liệu pháp toàn thân, bao gồm kháng thể đơn dòng kháng CD20 và thuốc kiềm hóa). Mỗi nhóm đạt đến điểm cuối chính của tỷ lệ phản hồi tổng thể (ORR) và đạt được hướng dẫn mục tiêu 40-50% của công ty được xác nhận bởi Ủy ban Đánh giá Độc lập (IRC).

Dữ liệu từ nhóm MZL cho thấy ORR là 49%, trong đó tỷ lệ phản hồi hoàn toàn (CR) là 16%, tỷ lệ phản hồi một phần (PR) là 33% và thời gian phản hồi trung bình (DOR) vẫn chưa đạt được. Dữ liệu đoàn hệ FL cho thấy: ORR là 43%, trong đó CR là 3,4%, PR là 39% và DOR trung bình là 11,1 tháng. Trong nghiên cứu, Ukoniq được dung nạp tốt và an toàn.

Thành phần dược phẩm hoạt tính của Ukoniq là umbralisib, một chất ức chế tác dụng kép uống, một lần mỗi ngày của PI3Kδ và CK1-ε, có thể cho phép nó khắc phục một số vấn đề dung nạp liên quan đến thế hệ thuốc ức chế PI3Kδ đầu tiên. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) là một lớp enzyme liên quan đến tăng sinh tế bào và sự sống còn, biệt hóa tế bào, vận chuyển nội bào và miễn dịch. PI3K có bốn phân nhóm (α, β, δ và γ), trong đó phân nhóm δ được thể hiện mạnh mẽ trong các tế bào có nguồn gốc tạo máu và thường liên quan đến u lympho liên quan đến tế bào B.

Umbrasib có hiệu lực nanomolar cho phân nhóm delta của PI3K và có độ chọn lọc cao cho các phân nhóm alpha, beta và gamma. Umbralisib cũng ức chế độc đáo casein kinase 1-ε (CK1-ε), có thể có tác dụng chống ung thư trực tiếp và cũng có thể điều chỉnh hoạt động của tế bào T liên quan đến các tác dụng phụ qua trung gian miễn dịch được quan sát thấy trong các chất ức chế PI3K trước đó.

Các chất ức chế PI3Kδ hiện được phê duyệt có liên quan đến độc tính qua trung gian tự miễn dịch, chẳng hạn như độc tính gan, độc tính phổi và viêm đại tràng. So với các chất ức chế PI3K được phê duyệt, sự khác biệt về độ đặc hiệu của umbralisib, tác dụng ức chế độc đáo của nó đối với CK1-ε, và cấu trúc hóa học độc đáo và được cấp bằng sáng chế của nó có thể có các đặc điểm khác nhau trong lớp ức chế PI3K.

Umbralisib đã chứng minh hoạt động của nó trong các mô hình tiền lâm sàng và nghiên cứu lâm sàng về bệnh ác tính huyết học. Hiện tại, các thử nghiệm giai đoạn IIb và giai đoạn III ở bệnh nhân CLL và NHL đang tiếp tục đánh giá tiềm năng điều trị của umbralisib.

Ngoài umbralisib, TG cũng đang phát triển một loại thuốc kháng thể đơn dòng ublituximab (TG-1101), là một kháng thể đơn dòng IgG1 glycoengineered nhắm mục tiêu CD20. Nó hiện đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng giai đoạn III để đánh giá việc điều trị ung thư. (Bệnh bạch cầu lympho mãn tính [CLL], u lympho không Hodgkin [NHL]) và các dấu hiệu không ung thư (đa u tủy [MM]).

Ngoài ra, TG có một số tài sản đã tham gia thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I, bao gồm kháng thể đơn dòng PD-L1 TG-1501, liên kết cộng hóa trị chất thuốc ức chế tyrosine kinase (BTK) TG-1701 của Bruton, v.v.