Nghiên cứu lâm sàng giai đoạn 3 về Lumasiran trong điều trị axit hyperoxalic nguyên phát loại 1 (PH1) ở bệnh nhi đã thành công!

Alnylam Pharmaceuticals là công ty hàng đầu toàn cầu trong việc phát triển liệu pháp RNAi. Thuốc Onpattro (patisiran, chế phẩm tiêm tĩnh mạch) của hãng đã được phê duyệt vào tháng 8 năm 2018, trở thành loại thuốc RNAi đầu tiên được phép tiếp thị kể từ khi hiện tượng RNAi được phát hiện cách đây 20 năm. Vào tháng 11 năm 2019, Givlaari (givosiran, chế phẩm dưới da) đã được phê duyệt, trở thành loại thuốc RNAi thứ hai được chấp thuận trên toàn cầu. Hiện tại, loại thuốc RNAi khác của công ty' lumasiran đang được FDA Hoa Kỳ xem xét ưu tiên và được Liên minh Châu Âu EMA nhanh chóng phê duyệt. Thuốc này được sử dụng để điều trị tăng oxy niệu nguyên phát loại 1 (PH1). FDA đã chỉ định ngày hành động mục tiêu là ngày 3 tháng 12 năm 2020.

Gần đây, Alnylam đã công bố kết quả khả quan của nghiên cứu giai đoạn 3 ở trẻ em IllUMINATE-B đánh giá lumasiran trong điều trị bệnh nhân PH1. Đây là nghiên cứu giai đoạn 3 thứ 7 về một loại thuốc RNAi với kết quả khả quan trong các thử nghiệm lâm sàng, và là nghiên cứu đầu tiên đánh giá hiệu quả và độ an toàn của thuốc RNAi trong điều trị cho trẻ em dưới 6 tuổi (kể cả trẻ sơ sinh).

MINH HỌA-B (NCT03905694) là một thử nghiệm giai đoạn 3 đa trung tâm, nhãn mở, đa trung tâm, thu nhận 18 bệnh nhân PH1 dưới 6 tuổi (phạm vi: 3-72 tháng) tại 9 trung tâm nghiên cứu ở 5 quốc gia trên thế giới Bệnh nhân nhi. Trong nghiên cứu, lumasiran được dùng theo một lịch trình dùng thuốc dựa trên cân nặng.

Kết quả cho thấy ở tháng thứ 6, điều trị bằng lumasiran đã làm giảm đáng kể tỷ lệ oxalate: creatinine trong nước tiểu so với ban đầu. Sự giảm axit oxalic trong nước tiểu so với ban đầu là nhất quán ở cả ba loại cân nặng (dưới 10 kg; 10 kg đến 20 kg và 20 kg trở lên). Lumasiran cũng cho thấy kết quả tích cực trên các tiêu chí phụ, bao gồm các phép đo bổ sung về oxalat nước tiểu và huyết tương. Trong nghiên cứu, không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào liên quan đến thuốc nghiên cứu và tính an toàn và khả năng dung nạp tổng thể của lumasiran phù hợp với những gì được quan sát trong nghiên cứu LIMITENT-A. Kết quả nghiên cứu hoàn chỉnh của IllUMINATE-B sẽ được công bố tại Hội nghị Ảo ASN vào ngày 22 tháng 10 năm 2020.

PH1 (Nguồn ảnh: era-edta.org)

Tiến sĩ Pritesh J. Gandhi, phó chủ tịch kiêm tổng giám đốc dự án lumasiran của Alnylam&# 39, cho biết:" Chúng tôi vui mừng báo cáo những kết quả khả quan này và chúng tôi tin rằng những kết quả này sẽ mang lại hy vọng cho nhiều gia đình bị ảnh hưởng bởi PH1 . Tính an toàn và hiệu quả của lumasiran Phù hợp với các báo cáo nghiên cứu ở bệnh nhân từ 6 tuổi trở lên, đã chứng minh rằng lumasiran có thể làm giảm đáng kể việc sản xuất axit oxalic trong gan ở mọi lứa tuổi. Chúng tôi tin rằng điều này có thể giải quyết vấn đề sinh lý bệnh vốn có của PH1. Hiện tại, việc chăm sóc trẻ em và trẻ sơ sinh được chẩn đoán PH1 Các tiêu chuẩn rất khó khăn, bao gồm việc thường xuyên phải đặt ống thông dạ dày để bù nước quá mức, và đối với những bệnh nhân đã phát triển bệnh nặng, có nguy cơ phải chạy thận và cuối cùng là nội tạng. cấy ghép. Do đó, chúng tôi tin rằng mức độ axit oxalic trong nước tiểu là đáng kể. Giảm có khả năng có tác động tích cực đến sự tiến triển của bệnh và điều trị ở những bệnh nhân còn rất trẻ."

Kim Hollander, giám đốc điều hành của Quỹ Oxalosis và Hyperoxaluria, cho biết: “Kết quả của ILUMINATE-B cho thấy hy vọng cho các gia đình có nhiều trẻ em bị ảnh hưởng bởi PH1. Điều này đặc biệt đáng khích lệ vì Trẻ em chỉ vài tháng tuổi có thể được hưởng lợi từ phương pháp điều trị do lumasiran cung cấp để kiểm soát việc sản xuất axit oxalic từ nguồn. Chúng tôi cảm ơn Alnylam đã tiếp tục cam kết với cộng đồng PH1 và đã thiết kế và khởi động thành công dự án Nhóm bệnh nhân đặc biệt dễ bị tổn thương - nghiên cứu về trẻ mới biết đi và trẻ sơ sinh."

PH1 là một căn bệnh siêu hiếm, tiến triển, tàn phá ảnh hưởng đến thận và các cơ quan quan trọng khác. Bệnh do sản xuất quá nhiều axit oxalic. Nồng độ axit oxalic trong nước tiểu tăng cao có liên quan đến sự tiến triển của bệnh thận giai đoạn cuối và các biến chứng toàn thân khác. PH1 có thể gây suy thận, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong đáng kể, và không có loại thuốc nào được chấp thuận. Các phương pháp điều trị hiện nay không thể ngăn chặn việc sản xuất quá nhiều oxalate mà chỉ làm giảm tổn thương cho thận và trì hoãn sự tiến triển của ESKD. PH1 ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh, trẻ em và người lớn. Bệnh nhân phải đối mặt với các biến cố tích lũy lặp đi lặp lại và đau đớn, cũng như suy giảm chức năng thận tiến triển và không thể đoán trước, cuối cùng dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối, cần phải lọc máu tích cực để làm cầu nối cho ghép gan / thận kép. . PH1 thường phát triển trong thời thơ ấu và cần can thiệp ngay lập tức và hiệu quả. Bệnh nhân cao cấp không có lựa chọn nào khác ngoài lọc máu. Ghép gan hiện là phương pháp điều trị duy nhất giải quyết tận gốc căn nguyên của bệnh.

Lumasiran là một loại thuốc RNAi tiêm dưới da nhắm mục tiêu hydroxy acid oxidase 1 (HAO1), được phát triển để điều trị tăng oxy niệu nguyên phát loại 1 (PH1). HAO1 mã hóa glycolat oxidase (GO). Do đó, bằng cách làm im lặng HAO1 và làm cạn kiệt các enzym GO, lumasiran có thể ức chế và bình thường hóa việc sản xuất axit oxalic (chất chuyển hóa trực tiếp tham gia vào sinh lý bệnh của PH1) trong gan, do đó có khả năng ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh PH1.

Lumasiran là liệu pháp đầu tiên cho thấy giảm đáng kể sự bài tiết oxalat trong nước tiểu. Các kết quả từ nghiên cứu Giai đoạn III MINH HỌA-A (NCT03681184) xác nhận rằng lumasiran làm giảm đáng kể việc sản xuất axit oxalic trong gan, có khả năng giải quyết các vấn đề sinh lý bệnh vốn có của PH1 và có khả năng có tác động lâm sàng có ý nghĩa đối với PH1 bệnh nhân. Tại Hoa Kỳ, lumasiran đã được FDA công nhận tình trạng bệnh hiếm gặp ở trẻ em, tình trạng thuốc cho trẻ mồ côi (ODD) và tình trạng thuốc đột phá (BTD) để điều trị PH1. Tại Liên minh Châu Âu, lumasiran đã được cấp Chỉ định Thuốc cho Trẻ mồ côi (ODD) và Chỉ định Thuốc Ưu tiên (PRIME). Những bằng cấp này cùng nhau nhấn mạnh tiềm năng của lumasiran để giải quyết các vấn đề sinh lý bệnh tiềm ẩn của PH1.

Lumasiran áp dụng sự phát triển công nghệ liên hợp ESC-GalNAc hóa học ổn định và nâng cao mới nhất của Alnylam&# 39, cho phép tiêm dưới da có hiệu quả và độ bền cao hơn, đồng thời có chỉ số điều trị rộng. Hiện tại, Alnylam đang thực hiện một nghiên cứu giai đoạn III toàn cầu khác là MINH HỌA-C để đánh giá lumasiran trong việc điều trị bệnh nhân PH1 ở mọi lứa tuổi bị bệnh thận giai đoạn cuối và kết quả dự kiến ​​sẽ thu được vào năm 2021.