FDA Hoa Kỳ chấp nhận Thế hệ mới của chất ức chế PI3Kδ / Sự kết hợp kháng thể đơn dòng CD20 mới (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics là một công ty dược phẩm sinh học chuyên phát triển các liệu pháp cải tiến cho các bệnh qua trung gian tế bào B. Gần đây, công ty thông báo rằng Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp nhận đơn đăng ký cấp phép sinh học (BLA) cho ublituximab, kết hợp với Ukoniq (bumbralisi) (chương trình U2), để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và nhỏ. tế bào Bệnh nhân ung thư hạch (SLL). FDA đã chỉ định" Đạo luật về phí sử dụng thuốc theo toa" (PDUFA) ngày mục tiêu là ngày 25 tháng 3 năm 2022. FDA cũng thông báo cho công ty rằng họ hiện không có kế hoạch triệu tập một cuộc họp ủy ban cố vấn để thảo luận về ứng dụng này.

Nếu được chấp thuận, phác đồ U2 sẽ cung cấp một phác đồ mới, không dùng hóa chất cho bệnh nhân CLL / SLL tái phát / khó chữa (đã điều trị) chưa được điều trị trước đó (điều trị ban đầu) và đã được điều trị trước đó. Trong giao thức U2, ublituximab là một kháng thể đơn dòng kháng CD20 mới được glycoengineered nhắm mục tiêu vào một biểu mô duy nhất của kháng nguyên CD20 trên các tế bào lympho B trưởng thành. Ukoniq là một chất ức chế PI3K oral thế hệ mới uống, một lần mỗi ngày, ức chế duy nhất CK1-ε, có thể cho phép nó khắc phục một số vấn đề về dung nạp liên quan đến chất ức chế PI3Kδ thế hệ đầu tiên.

Vào tháng 2 năm 2021, Ukoniq (umbralisib, viên nén 200mg) đã nhận được sự chấp thuận nhanh chóng của FDA Hoa Kỳ để điều trị: (1) Những bệnh nhân đã từng mắc ít nhất một loại ung thư hạch vùng biên tái phát hoặc chịu lửa (MZL) dựa trên kháng CD20 phác đồ (2) Bệnh nhân người lớn bị ung thư hạch bạch huyết dạng nang tái phát hoặc khó chữa (FL) đã được điều trị ít nhất 3 liệu pháp toàn thân. Về thuốc, liều khuyến cáo của Ukoniq là 800mg (4 viên), uống mỗi ngày một lần cùng với thức ăn.

Điều đáng nói là Ukoniq là thuốc phosphoinositide-3-kinase δ (PI3K-δ) và casein kinase 1 đường uống đầu tiên và duy nhất dùng đường uống, một lần mỗi ngày đã được phê duyệt để điều trị MZL và FL tái phát / chịu lửa. -ε (CK1-ε) chất ức chế kép.

U2 BLA dựa trên kết quả tích cực của thử nghiệm UNITY-CLL giai đoạn III toàn cầu. Thử nghiệm được thực hiện ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mãn tính dòng lympho (CLL) chưa được điều trị trước đó (điều trị ban đầu) và tái phát / khó chữa (đã điều trị). Nó đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ U2 và so sánh nó với obinutuzumab + chlorambucil. Phác đồ (O + Chl) đã được so sánh. Thử nghiệm được thực hiện theo thỏa thuận Đánh giá Chương trình Đặc biệt (SPA) đạt được với FDA.

Dữ liệu chi tiết của thử nghiệm đã được công bố tại cuộc họp thường niên của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH) vào tháng 12 năm 2020. Kết quả cho thấy thử nghiệm đạt được điểm cuối chính: Theo đánh giá của ủy ban đánh giá độc lập (IRC), một cuộc theo dõi trung bình 36,7 tháng, so với nhóm điều trị O + Chl, nhóm điều trị U2 có thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) có ý nghĩa thống kê cải thiện đáng kể (PFS trung bình: 31,9 tháng so với 17,9 tháng; HR=0,546; p<>

Điều đặc biệt đáng nói là sự cải thiện PFS của phác đồ U2 so với phác đồ O + Chl là nhất quán ở tất cả các phân nhóm được thử nghiệm, bao gồm cả những bệnh nhân mới điều trị (PFS trung bình: 38,5 tháng so với 26,1 tháng, HR=0,482 ) Và bệnh nhân tái phát / kháng thuốc (PFS trung bình: 19,5 tháng so với 12,9 tháng, HR=0,601).

Ngoài ra, tỷ lệ phản hồi tổng thể (ORR) của nhóm U2 cao hơn đáng kể so với nhóm O + Chl (ORR: 83,3% so với 68,7%; p< 0,001).="" về="" mặt="" an="" toàn,="" đối="" với="" nhóm="" u2,="" khi="" thời="" gian="" tiếp="" xúc="" điều="" trị="" trung="" bình="" là="" 21="" tháng,="" mức="" độ="" nghiêm="" trọng="" của="" hầu="" hết="" các="" tác="" dụng="" ngoại="" ý="" (ae)="" là="" cấp="" 1="" hoặc="" 2,="" và="" nó="" tương="" đối="" cân="" bằng="" giữa="" bệnh="" nhân="" mới="" điều="" trị="" và="" điều="">

Bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) là loại bệnh bạch cầu ở người lớn phổ biến nhất. Người ta ước tính rằng vào năm 2020, 45.000 trường hợp CLL mới sẽ được chẩn đoán trên toàn thế giới. Mặc dù các triệu chứng và dấu hiệu của CLL có thể biến mất trong một thời gian sau khi điều trị ban đầu, nhưng căn bệnh này được coi là không thể chữa khỏi và nhiều bệnh nhân sẽ phải điều trị thêm do sự tái phát của các tế bào ác tính.

Ublituximab là một loại kháng thể đơn dòng kháng CD20 mới được glycoengineered nhắm mục tiêu vào một biểu mô duy nhất của kháng nguyên CD20 trên các tế bào lympho B trưởng thành. Tiêm này khác với nhiều kháng thể đơn dòng CD20 hiện có trên thị trường, bao gồm ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101). Hiện tại, ublituximab đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng III để điều trị CLL và bệnh đa xơ cứng (MS).

Umbralisib là một chất ức chế tác dụng kép của PI3Kδ và CK-1ε, có thể cho phép nó khắc phục một số vấn đề dung nạp liên quan đến thế hệ đầu tiên của chất ức chế PI3Kδ. Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) là một nhóm các enzym liên quan đến sự tăng sinh và tồn tại của tế bào, biệt hóa tế bào, vận chuyển nội bào và miễn dịch cũng như các chức năng tế bào khác. PI3K có bốn kiểu phụ (α, β, δ và γ), trong đó kiểu phụ δ được biểu hiện mạnh mẽ trong các tế bào có nguồn gốc tạo máu và thường liên quan đến ung thư hạch bạch huyết liên quan đến tế bào B.

Umbrasib có hiệu lực nano đối với loại phụ delta của PI3K và có tính chọn lọc cao đối với các loại phụ alpha, beta và gamma. Umbralisib cũng ức chế duy nhất casein kinase 1-ε (CK1-ε), có thể có tác dụng chống ung thư trực tiếp và cũng có thể điều chỉnh hoạt động của tế bào T liên quan đến các tác dụng phụ qua trung gian miễn dịch được quan sát thấy trong các thuốc ức chế PI3K trước đó.

Các chất ức chế PI3Kδ hiện đã được phê duyệt có liên quan đến độc tính qua trung gian tự miễn dịch, chẳng hạn như nhiễm độc gan, nhiễm độc phổi và viêm đại tràng. So với các chất ức chế PI3K đã được phê duyệt, sự khác biệt cụ thể của umbralisib, tác dụng ức chế độc nhất của nó đối với CK1-ε, và cấu trúc hóa học độc đáo và được cấp bằng sáng chế của nó có thể có các đặc điểm khác nhau trong nhóm chất ức chế PI3K.