FDA Hoa Kỳ chấp thuận Amgen Lumakras: Liệu pháp nhắm mục tiêu KRAS đầu tiên trên thế giới

Amgen (AMGEN) gần đây đã thông báo rằng Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt loại thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu Lumakras (sotorasib, AMG 510), là một chất ức chế KRASG12C để điều trị ít nhất một bệnh đã được điều trị toàn thân trước đó và Phương pháp xét nghiệm được FDA chấp thuận đã xác nhận sự hiện diện của đột biến KRAS G12C, ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn (NSCLC) ở bệnh nhân người lớn. Lumakras nhận được sự chấp thuận nhanh chóng dựa trên dữ liệu tỷ lệ phản ứng tổng thể (ORR) và thời gian đáp ứng (DoR), và việc tiếp tục phê duyệt chỉ định này sẽ phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả các lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm lâm sàng xác nhận.

Điều đáng nói là Lumakras là liệu pháp nhắm mục tiêu KRAS đầu tiên được phê duyệt sau gần 40 năm nghiên cứu. Đây là mục tiêu đầu tiên và duy nhất được chấp thuận để điều trị bệnh nhân NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến KRAS G12C. Để trị liệu. Có 2,2 triệu ca ung thư phổi mới được chẩn đoán trên toàn thế giới mỗi năm, và NSCLC chiếm khoảng 84%. Đột biến KRAS chiếm khoảng 25% đột biến NSCLC; trong số đó, KRAS G12C là một trong những đột biến trình điều khiển phổ biến nhất trong NSCLC, và hiện đã trở thành một" thuốc" Mục tiêu. Tại Hoa Kỳ, khoảng 13% bệnh nhân NSCLC không vảy mang đột biến KRAS G12C.

Thành phần dược phẩm hoạt tính của Lumakras là sotorasib, là chất ức chế KRAS G12C đầu tiên được phát triển lâm sàng. Vào đầu tháng 12 năm 2020, FDA Hoa Kỳ đã cấp chứng chỉ Sotorasib Đột phá về Thuốc (BTD) và Chứng chỉ Đánh giá Ung thư Thời gian Thực (RTOR). Vào cuối tháng 1 năm 2021, sotorasib đã được Trung tâm Đánh giá Thuốc (CDE) của Cơ quan Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia (NMPA) của Trung Quốc trao chứng chỉ về Thuốc Điều trị Đột phá. Đây là lần đầu tiên Amgen gửi" thuốc trị liệu đột phá" ứng dụng chứng nhận ở Trung Quốc, và nó cũng là" thuốc điều trị đột phá" ứng dụng chứng nhận kể từ khi đạt được hợp tác chiến lược với BeiGene.

Trong khi phê duyệt Lumakras, FDA cũng đã phê duyệt hai sản phẩm chẩn đoán đồng hành QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) và Guardant360 CDx (Guardant Health). Các sản phẩm của QIAGEN GmbH' phát hiện các mô khối u và các sản phẩm của Guardant Health' được sử dụng để phát hiện các mẫu huyết tương để xác định xem Lumakras có phù hợp để điều trị cho bệnh nhân hay không. Nếu đột biến không được phát hiện trong mẫu huyết tương, khối u của bệnh nhân&# 39 phải được xét nghiệm.

David M. Reese, Phó Giám đốc Điều hành Nghiên cứu và Phát triển tại Amgen, cho biết: “Việc FDA chấp thuận Lumakras là một thời điểm đột phá đối với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến KRAS G12C. Một liệu pháp nhắm mục tiêu cho các đột biến mà trước đây khó dự đoán. KRAS đã thách thức các nhà nghiên cứu ung thư trong hơn 40 năm, và nhiều người coi nó là" không thể đấu tranh được." Đối với các nhà khoa học Amgen và các nhà nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng Dự án phát triển Lumakras là một cuộc chạy đua chống lại bệnh ung thư. Từ bệnh nhân đầu tiên dùng thuốc cho đến sự chấp thuận của cơ quan quản lý Hoa Kỳ hiện tại, họ đã đưa thành công loại thuốc mới này đến với bệnh nhân trong vòng chưa đầy 3 năm."

Điều tra viên chính Bob T.Li của Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering cho biết:" Lumakras đại diện cho một bước đột phá trong ung thư học và sẽ thay đổi mô hình điều trị cho bệnh nhân NSCLC dương tính với đột biến KRAS G12C. Tiên lượng của bệnh nhân NSCLC tiến triển sau khi được điều trị đầu tay Kém, với các lựa chọn điều trị hạn chế. Lumakras là liệu pháp nhắm mục tiêu KRAS đầu tiên được phê duyệt sau gần 40 năm nghiên cứu và sẽ cung cấp cho những bệnh nhân này một lựa chọn mới."

Sự chấp thuận này dựa trên kết quả tích cực của nhóm thuần tập bệnh nhân NSCLC tiến triển trong nghiên cứu CodeBreaK 100 giai đoạn II. Nghiên cứu này là thử nghiệm lâm sàng lớn nhất từng được thực hiện trên quần thể bệnh nhân mang KRAS G12C. Dữ liệu từ nhóm thuần tập gồm 124 bệnh nhân NSCLC dương tính với đột biến KRAS G12C đã trải qua liệu pháp miễn dịch và / hoặc tiến triển hóa trị cho thấy Lumakras có hiệu quả và khả năng dung nạp tốt.

Trong nhóm thuần tập này, tỷ lệ đáp ứng mục tiêu (ORR, tỷ lệ bệnh nhân giảm kích thước khối u ≥ 30%) của Lumakras 960 mg uống một lần một ngày là 36% (95% CI: 28-45), 81% (95% CI : 73- 87) bệnh nhân đạt kiểm soát bệnh (tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn, thuyên giảm một phần và bệnh ổn định trên 3 tháng). Thời gian phản hồi trung bình (DoR) là 10 tháng. Các phản ứng có hại thường gặp nhất (≥20%) là tiêu chảy, đau cơ xương, buồn nôn, mệt mỏi, nhiễm độc gan và ho. Chín phần trăm bệnh nhân gặp phản ứng phụ dẫn đến ngừng thuốc vĩnh viễn.

Phân tích thăm dò được công bố trước đây cũng cho thấy rằng Lumakras' phản ứng khuyến khích khối u đã được quan sát thấy trong một loạt các phân nhóm dấu ấn sinh học, bao gồm bệnh nhân có mức độ biểu hiện PD-L1 âm tính hoặc thấp và bệnh nhân có đột biến STK11. Đồng đột biến này có liên quan đến tiên lượng xấu của bệnh nhân NSCLC dùng thuốc ức chế trạm kiểm soát và hóa trị.

Hiện tại, Amgen đang thực hiện một nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng tích cực giai đoạn 3 toàn cầu (CodeBreaK 200) để so sánh Lumakras với hóa trị liệu docetaxel ở bệnh nhân mắc bệnh NSCLC đột biến KRAS G12C.

cấu trúc hóa học sotorasib (AMG510)

KRAS G12C là đột biến KRAS phổ biến nhất trong NSCLC. Tại Hoa Kỳ, khoảng 13% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến NSCLC có đột biến KRAS G12C, và khoảng 25.000 bệnh nhân mới được chẩn đoán là NSCLC với đột biến KRAS G12C mỗi năm. Đối với những bệnh nhân mắc bệnh NSCLC đột biến KRAS G12C đã thất bại trong điều trị đầu tiên, các lựa chọn điều trị rất hạn chế và nhu cầu y tế rất cao chưa được đáp ứng. Đối với bệnh nhân NSCLC đột biến KRAS G12C bậc hai, hiệu quả điều trị hiện tại không lý tưởng, tỷ lệ thuyên giảm là 9-18%, và thời gian sống thêm không tiến triển trung bình (PFS) chỉ khoảng 4 tháng.

KRAS là một trong những chất sinh ung thư đầu tiên được phát hiện. Đột biến của nó hiện diện trong khoảng 1/4 số khối u ở người. Đây là một trong những mục tiêu rõ ràng nhất trong lĩnh vực phát triển thuốc ung bướu. Đáng tiếc là dù có triển vọng đầy hứa hẹn nhưng KRAS gần như không thể chinh phục trong một thời gian dài. Điều này là do protein là một cấu trúc hình cầu gần như kỳ lạ, không có vị trí liên kết rõ ràng và rất khó để tổng hợp vị trí liên kết được nhắm mục tiêu. Và ức chế các hợp chất hoạt động. Điều này cũng làm cho KRAS trở thành từ đồng nghĩa với" không thể đánh thuốc" mục tiêu trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển thuốc ung bướu.

Sotorasib (AMG 510) là một trong những chất ức chế phân tử nhỏ đầu tiên nhắm mục tiêu thành công KRAS và được đưa vào phát triển lâm sàng ở người. Nó có thể nhắm mục tiêu đến protein KRAS mang đột biến G12C. Sotorasib ức chế đặc biệt và không thể đảo ngược hoạt động tăng sinh của nó bằng cách khóa protein KRAS đột biến G12C ở trạng thái liên kết GDP không được kích hoạt.

Bằng cách phát triển sotorasib, Amgen đã thực hiện một trong những thách thức nghiêm trọng nhất trong nghiên cứu ung thư trong 40 năm qua. Sotorasib là chất ức chế KRASG12C đầu tiên được đưa vào phòng khám. Hiện tại, CodeBreaK, dự án lâm sàng quy mô nhất, đang được khám phá trong 10 tổ hợp thuốc ở 4 châu lục trên thế giới. Chỉ trong vòng hơn 2 năm, dự án CodeBreaK cũng đã thiết lập bộ dữ liệu lâm sàng chuyên sâu nhất, và tiến hành nghiên cứu trên 800 bệnh nhân với 13 loại khối u.