Một thế hệ mới của tyrosine kinase ức chế repotrectinib: tổng tỷ lệ thuyên giảm là 93%!

Đối tác của Zai Lab, Turning Point Therapeutics gần đây đã công bố thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu repotrectinib để đăng ký ung thư phổi Giai đoạn 2 Trident tại hội nghị trực tuyến Hội nghị Ung thư Phổi Thế giới (WCLC) lần thứ 21 do Hiệp hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Quốc tế tổ chức vào năm 2020 -1 Cập nhật kết quả trung hạn của nghiên cứu. Nghiên cứu được thực hiện ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ROS1, những người trước đây chưa được điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (điều trị ban đầu TKI), và hiệu quả và an toàn của repotrectinib đang được đánh giá.

Tổng cộng có 15 bệnh nhân đã được ghi danh vào phần 2 của nghiên cứu. Phân tích hiệu quả sơ bộ cho thấy tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) được xác nhận bởi đánh giá của bác sĩ là 93% (95% CI: 68-100); trong phần giai đoạn 1 (liều bằng hoặc ORR được xác nhận là 91% (95% CI: 71-99) ở 22 bệnh nhân có liều cao hơn liều giai đoạn 2) và giai đoạn 2.

Mohammad Hirmand, MD, Giám đốc Y khoa của Turning Point Therapeutics, cho biết: "Những dữ liệu cập nhật này xác nhận niềm tin của chúng tôi rằng repotrectinib có tiềm năng trở thành lựa chọn điều trị tốt nhất cho bệnh nhân TKI dương tính với ROS1 để điều trị ban đầu ung thư phổi không phải tế bào nhỏ tiến triển. Cho đến nay, chúng tôi có khoảng 40 bệnh nhân TKI dương tính với ROS1 với liều bằng hoặc cao hơn liều giai đoạn 2 đã được ghi danh vào phần giai đoạn 1 và giai đoạn 2 của nghiên cứu TRIDENT-1. Sau khi cập nhật dữ liệu của chúng tôi vào tháng 8 năm ngoái, số lượng bệnh nhân đã đăng ký đang khuyến khích Chúng tôi đang mong đợi một cuộc họp loại B với FDA trong nửa đầu năm nay để thảo luận về bước tiếp theo của đăng ký repotrectinib trong dân số này.

Sử dụng ngày 31 tháng 12 năm 2020 làm hạn chót, bản cập nhật hiệu quả tạm thời sơ bộ của nghiên cứu TRIDENT-1 bao gồm 22 bệnh nhân NSCLC tích cực, ngây thơ TKI từ phần giai đoạn 1 của nghiên cứu (liều bằng hoặc cao hơn liều giai đoạn 2) Và phần giai đoạn 2 được thực hiện ít nhất 2 lần quét sau đường cơ sở. Sự thuyên giảm của bệnh nhân trong phần 2 của nghiên cứu được xác định bởi đánh giá của bác sĩ. Bản cập nhật an toàn giữa kỳ bao gồm tổng cộng 185 bệnh nhân từ giai đoạn 1 và giai đoạn 2 của nghiên cứu, sử dụng ngày 30 tháng 10 năm 2020 làm thời hạn.

Trong số 15 bệnh nhân được điều trị một phần giai đoạn 2, 14 bệnh nhân đạt ORR được xác nhận là 93% (95% CI: 68-100). Tại thời điểm cắt dữ liệu, một người không đáp ứng vẫn đang được điều trị, tình trạng của anh ta ổn định và khối u giảm 13%. Ngoài ra, trong số 14 bệnh nhân đã thuyên giảm một phần (PR) tại ngày cắt dữ liệu, 1 trường hợp đã được xác nhận thuyên giảm hoàn toàn (CR).

Thời gian thuyên giảm từ 1,3+ đến 7,4 tháng, thời gian điều trị từ 3,7+ đến 10,9 tháng và 14 trong số 15 bệnh nhân vẫn đang được điều trị. Kể từ ngày cắt, một bệnh nhân khác (không có trong tính toán ORR được xác nhận) đã có phản ứng một phần chưa được xác nhận và đang được điều trị và chờ quét chẩn đoán. Hạn chót dữ liệu cập nhật hai giai đoạn trước đó của công ty là ngày 10 tháng 7 năm 2020. Trong số 7 bệnh nhân, ORR được xác nhận là 86% (95% CI: 42-100).

Trong số 22 bệnh nhân được tập hợp từ giai đoạn 1 và phần 2, 20 trường hợp đã thuyên giảm và ORR được xác nhận là 91% (95% CI: 71-99). Trong số 7 bệnh nhân nhận liều một phần bằng hoặc cao hơn liều một phần giai đoạn 2, thời gian điều trị là 10,9 đến 37,3 tháng, với trung bình 30,9 tháng. Trong đó, thời gian điều trị của 4 bệnh nhân vượt quá 30 tháng.

Repotrectinib thường được dung nạp tốt ở 185 bệnh nhân được điều trị trong phần giai đoạn 1 và giai đoạn 2 của nghiên cứu. Các tác dụng phụ (TEAE) trong quá trình điều trị được tìm thấy ở hơn 15% bệnh nhân là chóng mặt (58%), khó nuốt (43%), táo bón (32%), khó thở (31%), mệt mỏi (27%), Dị cảm (25%), thiếu máu (22%), buồn nôn (20%) và yếu cơ (16%). 4 trường hợp (2%) chóng mặt cấp độ 3, không có chóng mặt dẫn đến ngừng thuốc. Thay đổi liều do TEAE hiếm khi xảy ra, bao gồm 18% dẫn đến giảm liều và 9% dẫn đến ngừng thuốc. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAE) chủ yếu là lớp 1 hoặc 2, không có lớp 4 hoặc 5.

Cấu trúc hóa học của repotrectinib (nguồn ảnh: selleckchem.com)

Repotrectinib là một thế hệ mới của chất ức chế tyrosine kinase (TKI) đang được nghiên cứu, có thể nhắm mục tiêu hiệu quả ROS1 và TRK A / B / C (được mã hóa bởi gen NTRK1/2/3). Đối với những người chưa sử dụng điều trị TKI hoặc có Bệnh nhân đã sử dụng liệu pháp TKI có tiềm năng điều trị. Tại Trung Quốc, có hơn 700.000 bệnh nhân ung thư phổi mới được chẩn đoán mỗi năm. Là một sự thay đổi gen thúc đẩy ung thư, việc sắp xếp lại ROS1 chiếm khoảng 2%-3% bệnh nhân có NSCLC tiến triển và hợp nhất gen NTRK chiếm khoảng 0,5% bệnh nhân có khối u rắn tiến triển khác.

Vào tháng 7 năm 2020, Zai Lab và Turning Point Therapeutics đã ký một thỏa thuận cấp phép độc quyền để thúc đẩy sự phát triển và thương mại hóa repotrectinib ở Trung Quốc đại lục (Trung Quốc đại lục, Hồng Kông, Macau và Đài Loan). Theo các điều khoản của thỏa thuận, Zai Lab sẽ có được quyền độc quyền phát triển và thương mại hóa repotrectinib ở Trung Quốc đại lục, và Turning Point Therapeutics sẽ nhận được khoản tạm ứng tiền mặt là 25 triệu đô la Mỹ và đủ điều kiện để phát triển và phát triển tiềm năng lên tới 151 triệu đô la Mỹ. Đăng ký và thanh toán cột mốc dựa trên doanh số. Ngoài ra, Zai Lab sẽ trả tiền bản quyền Turning Point dựa trên doanh thu ròng hàng năm của repotrectinib ở Trung Quốc đại lục.

Theo thông báo vào thời điểm đó, Zai Lab sẽ ra mắt thêm các trung tâm nghiên cứu cho nghiên cứu đăng ký trident-1 giai đoạn 2 của repotrectinib. Nghiên cứu hiện đang tuyển dụng bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiên tiến ros1 dương tính và bệnh nhân khối u rắn kết hợp gen NTRK tại 11 quốc gia và khu vực.

Dữ liệu của nghiên cứu Trident-1 giai đoạn I tính đến ngày 22 tháng 7, Năm 2019 cho thấy hiệu quả của repotrectinib ở bệnh nhân NSCLC tiến triển dương tính với ROS1 chưa được điều trị TKI trước đây sẽ làm cho nó tiềm năng trở thành sản phẩm tốt nhất: tổng tỷ lệ thuyên giảm (ORR) đạt 91%, thời gian đáp ứng trung bình (DOR) là 23,1 tháng, tỷ lệ sống không tiến triển (PFS) là 24,6 tháng. , và tổng thể được dung nạp tốt.

Tại Trung Quốc, hiện tại chỉ có một liệu pháp nhắm mục tiêu được phê duyệt cho bệnh nhân bị ung thư phổi-crizotinib dương tính với ROS1 tiên tiến (Xalkori, sản phẩm Pfizer). Mặc dù thuốc có tác dụng nhất định, bệnh nhân chắc chắn sẽ phát triển sức đề kháng. Vẫn còn một nhu cầu lớn chưa được đáp ứng để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi dương tính với ROS1. Dữ liệu sơ bộ của repotrectinib cho thấy hiệu quả và an toàn tốt. Nếu được chấp thuận, repotrectinib có thể trở thành một trong những phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân NSCLC tiên tiến ros1 dương tính tại Trung Quốc.