Tạp chí Hóa dược: Khám phá các hợp chất chống dị ứng o-aminopyridinealkynyl

Bệnh dị ứng là bệnh mãn tính. Các bệnh dị ứng thường gặp bao gồm dị ứng thức ăn, dị ứng thuốc, viêm mũi dị ứng, hen suyễn, mày đay, chàm, viêm kết mạc dị ứng và viêm da dị ứng. Cơ thể sản xuất kháng thể IgE đặc hiệu chống lại các kháng nguyên. đặc tính. Do các yếu tố gây bệnh phức tạp của các bệnh dị ứng, thuốc chống dị ứng chủ yếu được sử dụng để điều chỉnh sự mất cân bằng của hệ thống miễn dịch của cơ thể' và ức chế tình trạng viêm dị ứng. Tuy nhiên, thuốc có những khuyết điểm như tác dụng phụ mạnh, mục tiêu đơn lẻ và tỷ lệ đáp ứng thấp.

Hiện nay, phương pháp điều trị cơ bản để kiểm soát và ức chế tình trạng viêm do dị ứng là liệu pháp kháng thể, được sử dụng để điều trị cho một số bệnh nhân mắc các bệnh dị ứng nặng và không kiểm soát được. Tuy nhiên, liệu pháp này có những vấn đề như chu kỳ điều trị dài, bệnh nhân tuân thủ điều trị kém và chi phí cao. Do đó, việc phát triển các thuốc chống dị ứng phân tử nhỏ mới có hoạt tính chống dị ứng mạnh và ít phản ứng có hại có giá trị ứng dụng lâm sàng.

Nhóm của Hu Youhong&# 39, một nhà nghiên cứu tại Viện Materia Medica Thượng Hải, Học viện Khoa học Trung Quốc, đã phát triển một loạt các chất ức chế kinase phân tử nhỏ nhật ký với các đặc điểm cấu trúc, chẳng hạn như chất ức chế FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Một chất ức chế chọn lọc CSF-1R chống viêm mới (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Trên cơ sở này, nhóm nghiên cứu của Hu Youhong&# 39 và Tang Wei (nhà nghiên cứu)' đã hợp tác để tiến hành sàng lọc kiểu hình theo hướng hoạt động chống dị ứng của các hợp chất đại diện của thư viện kinase trên một mô hình tế bào mast, và phát hiện ra rằng chất ức chế kinase có đặc tính chống dị ứng mạnh. Tác dụng dị ứng, và thông qua sàng lọc kiểu hình để nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc tốt - hoạt động, một loại hợp chất chống dị ứng mạnh mới đã được phát hiện. Trong số đó, các hợp chất đại diện có hoạt tính chống dị ứng đáng kể ở cả RBL-2H3 và tế bào mast chính của chó (PMC), và có chỉ số điều trị lớn (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836.1 nM). Ngoài ra, hợp chất này có thể ức chế đáng kể các con đường tín hiệu liên quan của quá trình kích hoạt và nhạy cảm tế bào mast, đồng thời có đặc tính PK tốt.

Hiệu quả in vivo cho thấy hợp chất này có tác dụng đáng kể đối với quá mẫn hệ thống thụ động (PSA) và mô hình chuột viêm dị ứng phổi do mạt bụi nhà, và có độc tính thấp; các hợp chất đại diện đã vượt qua phân tích zymogram sơ bộ và So sánh các thí nghiệm với chất ức chế SFKs (Src family kinases) SU6656 cho thấy rằng các hợp chất này có hoạt tính chống dị ứng bằng cách ức chế SFK. Nghiên cứu này cung cấp những ý tưởng mới cho việc phát triển các loại thuốc điều trị lâm sàng chống dị ứng mới, an toàn và hiệu quả.