Liệu pháp ức chế CD73 AB680 + hóa trị + chống PD-1 có tác dụng mạnh mẽ

Arcus Biosciences là một công ty dược phẩm sinh học tập trung vào ung thư, dành riêng cho việc tạo ra các liệu pháp chống ung thư tốt nhất trong lớp. Mới đây, công ty đã công bố tại Hội nghị chuyên đề về ung thư đường tiêu hóa của Hiệp hội Ung thư đường tiêu hóa lâm sàng Hoa Kỳ năm 2021 (ASCO GI) dữ liệu sơ bộ của phần leo thang liều ARC-8 của nghiên cứu AB680 điều trị ung thư tuyến tụy di căn giai đoạn I/ Ib.

AB680 là chất ức chế CD73 phân tử nhỏ đầu tiên vào phòng khám. Dữ liệu cho thấy cho đến nay, trong bốn nhóm điều trị đầu tiên của phần leo thang liều của nghiên cứu ARC-8: tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) của điều trị AB680 là 41%, cho thấy sự vượt trội so với kế hoạch chăm sóc tiêu chuẩn hiện tại. (Đối với kết quả, xem: ARC-8: Nghiên cứu giai đoạn 1/1b để đánh giá an toàn và khả năng dung nạp của AB680 + Hóa trị + Zimberelimab (AB122) ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy di căn ngây thơ)

AB680 (Nguồn ảnh: tsbiochem.com)

AB680 là một chất ức chế CD73 phân tử nhỏ siêu mạnh và chọn lọc, được thiết kế để cung cấp các lợi ích khác nhau từ các kháng thể đơn dòng, chẳng hạn như ức chế mạnh mẽ hơn hoạt động của enzyme CD73 (hòa tan và liên kết với tế bào) và thâm nhập khối u sâu hơn . CD73 là enzyme chính tạo ra adenosine ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u. Nó có thể chuyển đổi adenosine monophosphate (AMP) thành adenosine, do đó hình thành ức chế miễn dịch trong vi môi trường khối u. Biểu hiện cao của CD73 có liên quan đến tiên lượng kém hơn đáng kể đối với nhiều loại khối u, bao gồm cả ung thư tuyến tụy.

Bằng cách loại bỏ hiệu quả adenosine có nguồn gốc CD73, AB680 có thể cải thiện hiệu quả của phương pháp điều trị dự kiến sẽ gây ra phản ứng miễn dịch chống ung thư (ví dụ, phác đồ hóa trị liệu dựa trên bạch kim dựa trên liệu pháp chống PD-1 kết hợp / không kết hợp). AB680 đã cho thấy sự an toàn tốt và cuộc sống nửa đời dài trong một nghiên cứu của các tình nguyện viên khỏe mạnh. Hiện nay, AB680 đang trải qua một giai đoạn I / Ib nghiên cứu để điều trị đầu bệnh ung thư tuyến tụy di căn.

ARC-8 là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/ Ib mở, đa trung tâm đang đánh giá AB680 kết hợp với nab-paclitaxel và gemcitabine (NP / Gem) và zimberelimab (AB122, kháng thể chống PD-1) cho tuyến tụy di căn An toàn và hoạt động lâm sàng của điều trị hàng đầu cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ống (PDAC).

Kết quả an toàn sơ bộ (DCO an toàn tính đến ngày 11/11/2020): 19 bệnh nhân được điều trị AB680+NP/Gem+zimberelimab, phạm vi liều AB680 là 25-100mg, dùng 2 tuần/lần.

Trong tất cả bốn liều leo thang cohorts, không có độc tính phụ gia đáng kể của AB680 + NP / Gem + zimberelimab đã được quan sát vượt quá sự kết hợp NP / Gem + chống PD-1 dự kiến. Độc tính giới hạn liều (viêm gan tự miễn cấp 2) xảy ra trong nhóm AB680 50 mg; sự kiện này đã được giải quyết hoàn toàn bằng liệu pháp steroid, và bệnh nhân tiếp tục nghiên cứu điều trị, bao gồm cả liệu pháp miễn dịch, mà không có sự kiện tự miễn dịch tiếp theo. Các phản ứng bất lợi điều trị phổ biến nhất (AE) là mệt mỏi (68%), thiếu máu (53%), rụng tóc (42%), tiêu chảy (42%) và giảm số lượng bạch cầu trung tính (42%). Những kết quả này rất giống với kết quả mong đợi của việc sử dụng NP / Gem một mình. Kể từ khi DCO an toàn, không có độc tính hạn chế liều khác đã được báo cáo.

Kết quả hiệu quả sơ bộ (Hiệu quả DCO tính đến ngày 9 tháng 12 năm 2020): Trong số 19 bệnh nhân đăng ký vào phần leo thang liều giai đoạn I, 17 bệnh nhân có thể được đánh giá hiệu quả và 16 trong số đó vẫn đang được điều trị tại thời điểm đánh giá hiệu quả.

Số liệu cho thấy 88% (n=15/17) bệnh nhân bị giảm ít nhất một số tổn thương. Trong tất cả các nhóm leo thang liều, ORR của liệu pháp kết hợp AB680 đã được quan sát thấy là 41% (7/17), và một bệnh nhân đã thuyên giảm hoàn toàn (CR). Đối với bệnh nhân điều trị trên 16 tuần, tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) của liệu pháp kết hợp AB680 là 85% (n= 11/13). Lợi ích điều trị dường như kéo dài: trong số các bệnh nhân vô giá trong 3 nhóm leo thang liều đầu tiên, 10 trong số 12 (83%) tiếp tục được điều trị, với thời gian điều trị trung gian là 180 ngày.

Về ung thư tuyến tụy, loại thuốc cuối cùng được phê duyệt để điều trị ung thư tuyến tụy di căn hàng đầu là Abraxane (nab-paclitaxel). Như đã nêu trong nhãn của FDA hoa Kỳ chấp thuận Abraxane và gemcitabine để điều trị hàng đầu của ung thư tuyến tụy di căn: ORR cho nghiên cứu giai đoạn đăng ký 3 là 23%, và DCR là 48% (>16 tuần).

Bill Grossman, MD, Giám đốc Y tế của Arcus, cho biết: "Dựa trên kết quả cho đến nay, liều 100mg AB680 đã được chọn mỗi 2 tuần làm liều cho phần mở rộng của Giai đoạn 1b của thử nghiệm. Theo quan điểm của thực tế là AB680 đã được thêm vào hóa trị liệu và điều trị chống PD-1 cho đến nay. Độc tính quan sát thấy đã không tăng lên, và chúng tôi cũng đang đánh giá một liều 125mg mỗi 2 tuần trong một nhóm. Chúng tôi tin rằng AB680 có tiềm năng đại diện cho bước tiến có ý nghĩa đầu tiên trong điều trị ung thư tuyến tụy kể từ khi Abraxane được phê duyệt vào năm 2013."