FDA Hoa Kỳ chấp thuận chất ức chế RET Gavreto để điều trị ung thư phổi tích cực

CStone dược phẩm đối tác Blueprint thuốc gần đây đã thông báo rằng các thực phẩm Hoa Kỳ và Cục quản lý dược (FDA) đã được phê duyệt một loại thuốc chính xác ung thư, RET kinase ức chế Gavreto (pralsetinib), để điều trị RET Fusion-tích cực xác nhận của FDA chấp thuận phương

Cùng ngày, FDA cũng chấp nhận Gavreto của thuốc mới ứng dụng (NDA) để điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp của RET-đột biến (MTC) và RET Fusion-tích cực Cancer, sẽ được đánh giá thông qua các dự án thí điểm thời gian thực (RTOR) thử nghiệm. FDA đã cấp này xem xét ưu tiên NDA, và thuốc theo toa lệ phí người sử dụng đạo luật (PDUFA) mục tiêu ngày 28 tháng 2 năm 2021.

Nó là đáng nói đến rằng Gavreto là RET chỉ mục tiêu điều trị được dùng bằng đường uống một lần một ngày, và nó đã cho thấy hiệu quả lâu dài và tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn cao ở bệnh nhân với RET Fusion-tích cực NSCLC. Sự chấp thuận dựa trên dữ liệu phản ứng khối u từ nghiên cứu giai đoạn I/II ARROW. Kết quả cho thấy rằng bất kể các đối tác kết hợp RET hoặc sự tham gia của hệ thần kinh trung ương, Gavreto là hiệu quả ở những bệnh nhân với RET Fusion NSCLC tích cực, và một số bệnh nhân đã đạt được thuyên giảm hoàn toàn.

Theo thỏa thuận hợp tác với Roche, Blueprint và Roche của Genentech sẽ cùng thương mại hóa Gavreto tại thị trường Mỹ. Trong tháng bảy năm nay, hai bên đã ký một giấy phép $1.700.000.000 và thỏa thuận hợp tác. Roche có được quyền độc quyền của Gavreto bên ngoài Hoa Kỳ (ngoại trừ đại Trung Quốc) và các quyền thương mại hóa doanh tại thị trường Hoa Kỳ. Dược phẩm CStone có giấy phép độc quyền của Gavreto tại Trung Quốc đại.

Gavreto là liệu pháp mục tiêu bằng miệng RET một lần mỗi ngày được thiết kế và phát triển bởi Blueprint thuốc. Nó có thể chọn lọc và ức chế mạnh mẽ thay đổi RET (Fusions và đột biến, bao gồm cả đột biến kháng thuốc dự đoán) gây ra nhiều loại ung thư, trong đó có khoảng 1 -2% bệnh nhân NSCLC. Hiện nay, RET là một trong bảy Biomarkers NSCLC có thể được nhắm mục tiêu của FDA phê duyệt chính xác thuốc ung thư.

Gavreto là một viên thuốc 100mg, và liều khởi đầu khuyến cáo là 400mg mỗi ngày một lần. Thử nghiệm biomarker RET là cách duy nhất để xác định xem bệnh nhân bị di căn NSCLC có đủ điều kiện để điều trị Gavreto. RET Fusions Wallpaper có thể được xác định bằng phương pháp phát hiện biomarker có sẵn, bao gồm các trình tự thế hệ tiếp theo của mô khối u hoặc chất lỏng sinh thiết. Trong kiểm tra ARROW, sắp xếp thứ tự thế hệ tiếp theo, cá hoặc các phương pháp khác được sử dụng để phát hiện kết hợp RET.

Dựa trên các dữ liệu thuyên giảm khối u của nghiên cứu giai đoạn I/II ARROW, Gavreto nhận được sự chấp thuận tăng tốc từ FDA. Tiếp tục chấp thuận cho các chỉ dẫn của thuốc sẽ phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả các lợi ích lâm sàng trong confirmatory thử nghiệm lâm sàng. Trong nghiên cứu này, bệnh nhân với RET Fusion-tích cực NSCLC nhận Gavreto 400 mg mỗi ngày một lần. Các dữ liệu cho thấy: (1) trong số 87 bệnh nhân đã nhận được hóa trị bạch kim có chứa, tỷ lệ phản ứng mục tiêu (ORR) là 57% (95% CI: 46-68%), tỷ lệ phản ứng đầy đủ (CR) là 5,7%, và thời gian bit của phản ứng (DOR) vẫn chưa đạt được (95% 15,2 CI (2) trong số 27 bệnh nhân mới được điều trị chưa nhận được hóa trị liệu có chứa bạch kim, ORR là 70% (95% CI: 50-86%), CR là 11%, và trung bình DOR là 9,0 tháng (95% CI: 6,3 tháng, không thể được ước tính). Nhãn thuốc gavreto chứa các cảnh báo và biện pháp phòng ngừa về bệnh phổi kẽ/viêm phổi, tăng huyết áp, ngộ độc gan, sự kiện chảy máu, nguy cơ bị suy giảm vết thương chữa bệnh, và nguy cơ ngộ độc phôi thai.

Cấu trúc phân tử của pralsetinib (nguồn ảnh: aobious.com)

RET-kích hoạt Fusions Wallpaper và đột biến là điều khiển bệnh quan trọng cho nhiều loại ung thư, bao gồm cả NSCLC và MTC. RET Fusion bao gồm khoảng 1-2% bệnh nhân NSCLC, khoảng 10-20% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp nhú (PTC), và đột biến RET liên quan đến 90% bệnh nhân với MTC tiên tiến. Ngoài ra, thay đổi RET tần số thấp cũng đã được quan sát thấy trong ung thư đại trực tràng, ung thư vú, ung thư tuyến tụy và ung thư khác, và RET Fusion cũng đã được quan sát thấy ở bệnh nhân kháng thuốc, EGFR-Mutant NSCLC.

pralsetinib được thiết kế bởi nhóm nghiên cứu của Blueprint thuốc dựa trên thư viện hợp chất độc quyền của nó. Trong các nghiên cứu preclinical, pralsetinib luôn được hiển thị các các hóa chất Sub-nanomolar chống lại các Gene phổ biến nhất Fusions, kích hoạt đột biến, và đột biến kháng. Ngoài ra, tính chọn lọc của pralsetinib cho RET được cải thiện đáng kể so với các chất ức chế đa kinase đã được phê duyệt. Trong số đó, hiệu quả của pralsetinib là hơn 90 lần cao hơn so với VEGFR2. Bằng cách ức chế đột biến tiểu học và thứ cấp, pralsetinib dự kiến để vượt qua và ngăn chặn sự xuất hiện của kháng thuốc lâm sàng. Phương pháp điều trị này dự kiến để đạt được thuyên giảm lâm sàng lâu dài ở những bệnh nhân với các biến thể RET khác nhau và có sự an toàn tốt.

Điều đáng nói đến là Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) là chất ức chế RET được phê duyệt đầu tiên. Thuốc được phát triển bởi Loxo ung bướu, một công ty ung thư dưới thời Eli Lilly và đã được chấp thuận bởi FDA Hoa Kỳ vào tháng 5 năm nay. Nó được sử dụng để điều trị bệnh nhân với ba loại khối u với các thay đổi di truyền (đột biến hoặc Fusions) trong gen RET: ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC), ung thư biểu mô tuyến giáp medullary (MTC), các loại ung thư tuyến giáp.

Trong điều kiện của thuốc, Retevmo được uống hai lần một ngày, có hoặc không có thức ăn. Retevmo là thuốc điều trị đầu tiên được chấp thuận đặc biệt cho bệnh nhân ung thư mang RET thay đổi di truyền. Thuốc phù hợp để điều trị: (1) bệnh nhân người lớn có NSCLC tiên tiến hoặc di căn; (2) bệnh nhân với MTC tiên tiến hoặc di căn người lớn tuổi hơn 12 năm và cần điều trị toàn thân; (3) lớn hơn 12 tuổi và yêu cầu điều trị toàn thân và là bệnh nhân phóng xạ với RET tiên tiến kết hợp ung thư tuyến giáp tích cực, những người đã ngừng đáp ứng với liệu pháp iốt hoặc không thích hợp cho liệu pháp iốt phóng xạ. Nó đặc biệt đáng nói đến 50% của RET Fusion-tích cực bệnh nhân NSCLC có thể có di căn não khối u. Trong số các bệnh nhân có di căn cơ sở não, Retevmo đã cho hiển thị một hiệu ứng mạnh mẽ, với thuyên giảm nội sọ (CNS-ORR) cao như 91% (n = 10/11).