Amgen's Lumykras (sotorasib) được EU chấp thuận: Hiệu quả mạnh mẽ trong điều trị ung thư phổi đột biến KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) gần đây đã thông báo rằng Ủy ban châu Âu (EC) đã cấp phép có điều kiện cho thuốc chống ung thư nhắm mục tiêu Lumykras (sotorasib): thuốc là chất ức chế KRASG12C đầu tiên để điều trị bệnh nhân trưởng thành đã nhận trước đó bị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển (NSCLC) chứa đột biến KRAS G12C với tiến triển bệnh sau ít nhất một liệu pháp toàn thân. Việc tiếp tục phê duyệt chỉ định này sẽ phụ thuộc vào việc xác minh và mô tả lợi ích lâm sàng trong các thử nghiệm lâm sàng xác nhận.

Điều đáng nói là Lumykras là liệu pháp nhắm mục tiêu đầu tiên ở EU cho đột biến KRAS G12C, một trong những dấu ấn sinh học phổ biến nhất trong NSCLC. Người ta ước tính rằng khoảng 13-15% bệnh nhân NSCLC châu Âu mang đột biến KRAS G12C.

Sotorasib, chất ức chế KRAS G12C đầu tiên đi vào phát triển lâm sàng, đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 5 năm 2021 (tên thương mại Lumakras) để điều trị cho những bệnh nhân đã nhận được ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó được xác nhận bởi một xét nghiệm được FDA chấp thuận Bệnh nhân trưởng thành bị đột biến KRAS G12C đột biến, tiến bộ tại địa phương hoặc di căn NSCLC. Trong các thử nghiệm lâm sàng, điều trị sotorasib đã chứng minh hoạt động chống ung thư nhanh chóng, sâu và bền với hồ sơ rủi ro lợi ích tích cực.

Cho đến nay, sotorasib đã được phê duyệt tại 35 quốc gia trên thế giới. Tại Trung Quốc, sotorasib đã được Trung tâm Đánh giá Thuốc (CDE) thuộc Cục Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia (NMPA) liệt kê là một "liệu pháp đột phá" vào tháng 2 năm 2021. Chỉ định này là để điều trị cho bệnh nhân có NSCLC tiến triển tại địa phương hoặc di căn chứa một đột biến KRAS G12C đã nhận được ít nhất một liệu pháp toàn thân trước đó.

Đáng chú ý, Lumakras là liệu pháp nhắm mục tiêu KRAS đầu tiên được phê duyệt sau gần 40 năm nghiên cứu, và là mục tiêu đầu tiên và duy nhất được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân NSCLC tiến triển tại địa phương hoặc di căn chứa đột biến KRAS G12C để điều trị. NSCLC là loại ung thư phổi phổ biến nhất, chiếm khoảng 84% trong số 2,2 triệu trường hợp ung thư phổi mới được chẩn đoán trên toàn thế giới mỗi năm. Đột biến KRAS, đột biến trình điều khiển phổ biến nhất trong NSCLC, hiện là một mục tiêu "có thể sử dụng được". Đột biến KRAS chiếm khoảng 25% đột biến NSCLC; Trong số đó, KRAS G12C là loại đột biến KRAS phổ biến nhất trong NSCLC. Khoảng 13% bệnh nhân NSCLC không vảy mang đột biến KRAS G12C.

Sự chấp thuận của EU dựa trên kết quả tích cực từ một nhóm bệnh nhân có NSCLC tiên tiến trong nghiên cứu CodeBreaK 100 giai đoạn 2. Nghiên cứu này là thử nghiệm lâm sàng lớn nhất cho đến nay ở một số bệnh nhân có đột biến KRAS G12C. Dữ liệu từ một nhóm 124 bệnh nhân mắc NSCLC dương tính với đột biến KRAS G12C có bệnh đã tiến triển sau liệu pháp miễn dịch và / hoặc hóa trị liệu cho thấy Lumakras có hiệu quả tốt và dung nạp tốt.

Trong nhóm này, bệnh nhân được điều trị bằng Lumakras 960 mg bằng đường uống mỗi ngày một lần có tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) là 37,1% (95% CI: 28,6-46,2), thời gian đáp ứng trung bình (DoR) là 11,1 tháng và tỷ lệ kiểm soát dịch bệnh (DCR) là 80,6%, và tỷ lệ sống trung bình (mOS) là 12,5 tháng. Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất là tiêu chảy (34%), buồn nôn (25%), và mệt mỏi (21%). Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng phổ biến nhất (cấp ≥3) là tăng alanine aminotransferase (ALT; 5%), tăng aminotransferase aspartate (AST; 4%), và tiêu chảy (4%).

Công thức cấu trúc hóa học của sotorasib (AMG510)

Một trong những oncogenes đầu tiên được phát hiện, KRAS bị đột biến trong khoảng một phần tư khối u ở người và là một trong những mục tiêu được xác định rõ nhất trong phát triển thuốc ung thư. Tuy nhiên, thật không may, mặc dù triển vọng đầy hứa hẹn của nó, KRAS đã gần như không thể vượt qua trong một thời gian dài. Điều này là do thực tế là protein là một cấu trúc không có tính năng, gần như hình cầu không có vị trí liên kết rõ ràng. Rất khó để tổng hợp một hợp chất hoạt động liên kết và ức chế nhắm mục tiêu. Điều này cũng làm cho KRAS đồng nghĩa với các mục tiêu "không thể vượt qua" trong lĩnh vực phát triển thuốc ung thư.

Sotorasib (AMG 510) là một trong những chất ức chế phân tử nhỏ đầu tiên nhắm mục tiêu thành công KRAS và bước vào sự phát triển lâm sàng của con người. Nó có thể nhắm mục tiêu và ức chế protein KRAS mang đột biến G12C. Sotorasib đặc biệt và không thể đảo ngược ức chế hoạt động tăng sinh của protein KRAS đột biến G12C bằng cách khóa nó ở trạng thái không hoạt động.

Bằng cách phát triển sotorasib, Amgen đã thực hiện một trong những thách thức khó khăn nhất trong nghiên cứu ung thư trong 40 năm qua. Sotorasib là chất ức chế KRASG12C đầu tiên xâm nhập vào phòng khám. Hiện tại, Amgen đang thúc đẩy chương trình phát triển chất ức chế KRASG12C toàn cầu lớn nhất và rộng nhất với tốc độ chưa từng có, khám phá hơn 10 kết hợp thuốc với các địa điểm thử nghiệm lâm sàng trải dài năm châu lục. Cho đến nay, Lumakras / Lumykras đã điều trị cho hơn 3.000 bệnh nhân trên toàn thế giới thông qua các chương trình phát triển lâm sàng và sử dụng thương mại.