Pralsetinib của CStone trong điều trị bệnh nhân Trung Quốc bị ung thư phổi tiến triển tích cực RET Fusion: Tổng tỷ lệ thuyên giảm là 57%!

Dược phẩm CStone gần đây đã công bố nghiên cứu chính của pralsetinib ức chế RET trong mũi tên giai đoạn I / II toàn cầu tại hội nghị trực tuyến Hội nghị ung thư phổi thế giới (WCLC) lần thứ 21 năm 2020 do Hiệp hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế tổ chức. Kết quả nghiên cứu bệnh nhân Trung Quốc tại Trung Quốc. Kết quả cho thấy pralsetinib có hoạt tính chống khối u lâm sàng vượt trội và lâu dài và được dung nạp tốt và an toàn ở bệnh nhân Trung Quốc bị ung thư phổi không tế bào nhỏ dương tính tổng hợp RET tiến triển (NSCLC) trước đây đã được hóa trị liệu dựa trên bạch kim.

pralsetinib là một chất ức chế RET mạnh và chọn lọc được phát triển bởi Blueprint Medicines, một đối tác của CStone Pharmaceuticals. Vào tháng 6 năm 2018, CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines đã đạt được thỏa thuận hợp tác và cấp phép độc quyền để có được quyền phát triển và thương mại hóa độc quyền của pralsetinib ở Trung Quốc đại lục, bao gồm Trung Quốc đại lục, Hồng Kông, Macau và Đài Loan.

Điều đáng nói là vào tháng 7 năm 2020, Roche và Blueprint Medicines đã ký một thỏa thuận cấp phép và hợp tác, có được quyền độc quyền phát triển và thương mại hóa pralsetinib ức chế RET đường uống bên ngoài Hoa Kỳ (ngoại trừ Trung Quốc đại lục). Tại Hoa Kỳ, Genentech, một công ty con của Roche, đã giành được quyền thương mại hóa chung của pralsetinib và chia sẻ lợi nhuận như nhau.

pralsetinib là một chất ức chế RET uống, một lần một ngày, mạnh và chọn lọc cao, với tên thương mại Gavreto. Hiện tại, thuốc đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt để điều trị: (1) Bệnh nhân trưởng thành bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ dương tính với RET di căn được xác nhận bằng phương pháp phát hiện được FDA chấp thuận; (2) Từ 12 tuổi trở lên cần điều trị toàn thân Người lớn và trẻ em bị ung thư tuyến giáp tủy đột biến RET tiến triển hoặc di căn; (3) Người lớn và trẻ em bị ung thư tuyến giáp dương tính tổng hợp RET tiến triển hoặc di căn cần điều trị toàn thân và chịu lửa với radioiodine (nếu có). pralsetinib đã không được chấp thuận cho các chỉ định khác ở Hoa Kỳ, và cả Trung Quốc và các cơ quan quản lý y tế ở các khu vực khác đều không đưa ra quyết định phê duyệt về bất kỳ chỉ định nào cho pralsetinib.

Nghiên cứu ARROW (NCT03037385) là một nghiên cứu lâm sàng giai đoạn I / II toàn cầu để đánh giá sự an toàn của pralsetinib ở những bệnh nhân NSCLC tích cực tổng hợp RET, ung thư biểu mô tuyến giáp tủy đột biến RET (MTC) và các khối u rắn tiên tiến khác với hợp nhất RET , Dung nạp và hiệu quả. Dữ liệu cho thấy pralsetinib có hoạt tính chống khối u rộng rãi và lâu dài trong một loạt các khối u rắn biến thể RET tiên tiến (bao gồm NSCLC dương tính tổng hợp RET).

Kết quả được báo cáo tại cuộc họp cho thấy đối với bệnh nhân Trung Quốc bị NSCLC dương tính với phản ứng tổng hợp RET, những người trước đây đã nhận được hóa trị liệu dựa trên bạch kim trong nghiên cứu ARROW, hiệu quả và an toàn của pralsetinib (400 mg mỗi ngày một lần) phù hợp với dữ liệu được báo cáo trước đây về bệnh nhân toàn cầu. Đây là lần đầu tiên pralsetinib được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân Trung Quốc bị NSCLC dương tính tổng hợp RET, những người trước đây đã được hóa trị liệu có chứa bạch kim.

Tính đến ngày cắt dữ liệu (ngày 22 tháng 5 năm 2020), tổng cộng 37 bệnh nhân mắc NSCLC dương tính với RET tiên tiến từ 10 trung tâm nghiên cứu Trung Quốc đã được đưa vào nghiên cứu ARROW toàn cầu và nhận được liều khởi đầu 400 mg (mỗi ngày một lần) điều trị pralsetinib. Tất cả bệnh nhân được điều trị ít nhất một phác đồ hóa trị liệu dựa trên bạch kim, khoảng một nửa (49%) bệnh nhân đã được điều > chế độ điều trị hệ thống= 3 và 32% bệnh nhân được > 3 phác đồ hóa trị. Thuyên giảm khối u được đánh giá bởi đánh giá trung tâm độc lập mù (BICR) bằng cách sử dụng "Tiêu chí đánh giá phản ứng khối u rắn" (RECIST) phiên bản 1.1.

Hiệu quả: pralsetinib cho thấy hoạt động lâm sàng mạnh mẽ trên NSCLC dương tính với phản ứng tổng hợp RET sau khi hóa trị liệu chứa bạch kim: (1) Trong số 32 bệnh nhân có tổn thương evaluable ở mức cơ bản được xác định bởi BICR, tỷ lệ đáp ứng khách quan được xác nhận (ORR) là 56 % (95% CI: 38-74%), bao gồm 1 thuyên giảm hoàn toàn và 17 thuyên giảm một phần (PR). Ngoài ra, có 2 PR được xác nhận. Tỷ lệ kiểm soát dịch bệnh (DCR) là 97%, trong đó 1 trường hợp không phải là evaluable. (2) Trong số 18 bệnh nhân được thuyên giảm được xác nhận, thời gian thuyên giảm trung bình đến lần thuyên giảm đầu tiên là 1,9 tháng. (3) Tính đến ngày cắt dữ liệu, 89% (16/18) bệnh nhân thuyên giảm được xác nhận vẫn đang được điều trị. (4) Thời gian phản hồi trung bình (DOR) không đạt được và tỷ lệ DOR 6 tháng là 83%. (5) Bất kể kiểu gen tổng hợp RET, có sự thuyên giảm.

An toàn: pralsetinib được dung nạp tốt và sự an toàn của nó có thể kiểm soát được. Trong nghiên cứu, pralsetinib được dung nạp tốt, và không có sự chấm dứt điều trị hoặc tử vong do các tác dụng phụ liên quan đến pralsetinib.

Cấu trúc phân tử của pralsetinib (nguồn ảnh: aobious.com)

Phản ứng tổng hợp và đột biến kích hoạt RET là động lực chính gây bệnh cho nhiều loại ung thư, bao gồm NSCLC và MTC. Hợp nhất RET liên quan đến khoảng 1-2% bệnh nhân NSCLC và khoảng 10-20% bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp nhú (PTC), trong khi đột biến RET liên quan đến khoảng 90% bệnh nhân có MTC tiến triển. Ngoài ra, những thay đổi RET tần số thấp cũng đã được quan sát thấy trong ung thư đại trực tràng, ung thư vú, ung thư tuyến tụy và các bệnh ung thư khác, và sự hợp nhất RET cũng đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân NSCLC kháng thuốc, đột biến EGFR.

pralsetinib được thiết kế bởi nhóm nghiên cứu của Blueprint Medicines dựa trên thư viện hợp chất độc quyền của nó. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, pralsetinib luôn cho thấy chuẩn độ dưới nanomolar chống lại sự hợp nhất gen RET phổ biến nhất, kích hoạt đột biến và đột biến kháng thuốc. Ngoài ra, tính chọn lọc của pralsetinib cho RET được cải thiện đáng kể so với các chất ức chế đa kinase được phê duyệt. Trong số đó, hiệu quả của pralsetinib cao hơn 90 lần so với VEGFR2. Bằng cách ức chế đột biến nguyên phát và thứ cấp, pralsetinib dự kiến sẽ khắc phục và ngăn ngừa sự xuất hiện của kháng thuốc lâm sàng. Phương pháp điều trị này dự kiến sẽ đạt được sự thuyên giảm lâm sàng lâu dài ở những bệnh nhân có các biến thể RET khác nhau và có sự an toàn tốt.

Điều đáng nói là Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) là chất ức chế RET được phê duyệt đầu tiên. Thuốc được phát triển bởi Loxo Oncology, một công ty ung thư dưới thời Eli Lilly và đã được FDA Hoa Kỳ phê duyệt vào tháng 5 năm 2020. Nó được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân có 3 loại khối u có sự thay đổi di truyền (đột biến hoặc hợp nhất) trong gen RET: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC), Ung thư tuyến giáp tủy (MTC), các loại ung thư tuyến giáp khác.

Về mặt thuốc, Retevmo được dùng bằng đường uống hai lần một ngày, có hoặc không có thức ăn. Retevmo là loại thuốc điều trị đầu tiên được phê duyệt đặc biệt cho bệnh nhân ung thư mang những thay đổi di truyền RET. Thuốc phù hợp để điều trị: (1) Bệnh nhân trưởng thành có NSCLC tiến triển hoặc di căn; (2) Bệnh nhân có MTC tiến triển hoặc di căn ≥12 tuổi và cần điều trị toàn thân; (3) Được ≥12 tuổi và cần điều trị toàn thân và là bệnh nhân ung thư tuyến giáp dương tính với phản ứng tổng hợp RET tiên tiến đã ngừng đáp ứng với liệu pháp iốt hoặc không thích hợp để điều trị iốt phóng xạ. Điều đặc biệt đáng nói là có tới 50% bệnh nhân NSCLC dương tính với hợp nhất RET có thể di căn não khối u. Trong số những bệnh nhân di căn não cơ bản, Retevmo đã cho thấy tác dụng mạnh mẽ, với sự thuyên giảm nội sọ (CNS-ORR) cao tới 91% (n = 10/11).