Eli Lilly LOXO-305 đã cho thấy hiệu quả mạnh mẽ trong điều trị bệnh nhân CLL / SLL với các chất ức chế BTK cộng hóa trị!

Loxo Oncology, một công ty ung thư dưới thời Eli Lilly, gần đây đã công bố thuốc chống ung thư có mục tiêu LOXO-305 để điều trị bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL) và u lympho tế bào nhỏ tại Hội nghị thường niên lần thứ 62 của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ (ASH). SLL) Các dữ liệu mới nhất từ giai đoạn toàn cầu 1 /2 BRUIN thử nghiệm lâm sàng. LOXO-305 là một nghiên cứu, có tính chọn lọc cao, giá cả không công khai, chất ức chế tyrosine kinase (BTK) của Bruton.

Dữ liệu cho thấy ở những bệnh nhân CLL/SLL trước đây đã được điều trị bằng thuốc ức chế BTK, tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 62%, và ở những bệnh nhân theo dõi từ 10 tháng trở lên, ORR tăng lên 84%, bất kể BTK ORR trước đó phù hợp với lý do rút thuốc ức chế hoặc tình trạng đột biến BTK. OrRs tương tự đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân trước đây đã nhận được tất cả các loại phương pháp điều trị có sẵn (hóa trị liệu, kháng thể chống CD20, thuốc ức chế BTK, thuốc ức chế BCL2, thuốc ức chế PI3Kδ). Trong số các bệnh nhân có tình trạng đã được chuyển, 94% vẫn còn thuyên giảm và vẫn đang được điều trị.

Anthony Mato, MD, giám đốc Chương trình CLL tại Trung tâm Ung thư Memorial Sloan-Kettering, cho biết: "Dữ liệu được công bố trên ASH cho thấy LOXO-305 được điều trị trước rất nhiều (được điều trị trước) Có sự an toàn và hiệu quả đáng khích lệ và nhất quán ở bệnh nhân CLL và SLL, bất kể các liệu pháp trước đó, lý do cho sự gián đoạn của các liệu pháp này, hoặc liệu có đột biến kháng thuốc hay không. Đối với những bệnh nhân trước đây đã được điều trị bằng thuốc ức chế BTK cộng hóa trị khi chúng tôi ngày càng cần các liệu pháp mới, LOXO-305 có thể cho phép chúng tôi tiếp tục điều trị bệnh nhân trong cùng một loại thuốc sinh học trước khi thử các phương pháp điều trị phức tạp hơn.

David Hyman, Giám đốc Y khoa của Loxo Oncology, cho biết: "Dữ liệu LOXO-305 tiếp tục vượt quá mong đợi của chúng tôi và chúng tôi rất vui mừng về ý nghĩa của những dữ liệu này đối với bệnh nhân CLL và SLL. Những dữ liệu mới này tiếp tục xác nhận luận án của chúng tôi rằng chế độ ràng buộc có thể đảo ngược của thuốc, tính chọn lọc cao và dược lý học mạnh cung cấp một lựa chọn điều trị khác biệt cho bệnh bạch cầu tế bào B và ung thư hạch. Chúng tôi mong muốn khởi động giai đoạn 3 của dự án vào năm 2021."

Các dữ liệu quan trọng được công bố tại cuộc họp thường niên ash bao gồm: Tính đến ngày 27 tháng 9 năm 2020, tổng cộng 323 bệnh nhân đã được ghi danh vào nghiên cứu, bao gồm 170 bệnh nhân CLL / SLL, 61 bệnh nhân ung thư hạch tế bào lớp phủ (MCL), và 26 quả bóng khổng lồ Fahrenheit Bệnh nhân bị albuminemia (WM) và 66 bệnh nhân với u lympho tế bào B khác. Bệnh nhân CLL/SLL trước đây đã nhận được trung bình 3 lựa chọn điều trị, 86% được điều trị ức chế BTK, 90% được điều trị kháng thể chống CD20, 82% được hóa trị, 34% được điều trị venetoclax (Thuốc ức chế BCL-2), 21% được nhận thuốc ức chế PI3K, 6% được điều trị CAR-T quốc gia và 2% được cấy ghép allogene.

Phân tích dược động học của giai đoạn leo thang liều cho thấy phơi nhiễm tỷ lệ liều cho thấy tính nhất quán trên toàn bộ phạm vi liều từ 25 mg đến 300 mg mỗi ngày, với sự thay đổi bệnh nhân thấp đối với bệnh nhân. Trong toàn bộ khoảng thời gian dùng thuốc, một liều 100 mg trở lên mỗi ngày một lần vượt quá phạm vi mục tiêu BTK IC90. Đáp ứng điều trị được quan sát thấy từ mức liều đầu tiên.

Dữ liệu hiệu quả cho ASH dựa trên đánh giá thuyên giảm của nghiên cứu. Trong số 139 bệnh nhân CLL/SLL được điều trị ở tất cả các mức liều, 88 đã thuyên giảm, bao gồm 69 thuyên giảm một phần (PR), 19 thuyên giảm một phần với lymphocytosis (PR-L), 45 bệnh ổn định (SD), Một trường hợp bệnh tiến triển (PD) và 5 trường hợp đã ngưng trước khi đánh giá hiệu quả đầu tiên và được coi là không có giá trị (NE). Kết quả cho thấy tỷ lệ phản hồi tổng thể (ORR) là 63% (95%CI: 55-71).

ORR nhất quán ở các nhóm phụ khác nhau của bệnh nhân CLL/SLL, bao gồm: (1) Trong số 121 bệnh nhân tiền xử lý BTK có hiệu quả có thể đánh giá cao, ORR là 62% (95%CI: 53-71), theo dõi trong 10 tháng Đối với bệnh nhân dài hơn, ORR tăng lên 84% (21/25). Theo thời gian, độ sâu của phản ứng này phù hợp với các chất ức chế BTK khác, điều này cho thấy hiệu quả tổng thể của LOXO-305 sẽ tiếp tục tăng lên khi tiếp tục theo dõi. (2) ORR của bệnh nhân trước đây đã ngừng các chất ức chế BTK cộng hóa trị do tiến triển bệnh (67%[53/79]) tương tự như bệnh nhân ngừng điều trị do độc tính hoặc các lý do khác (52%[22/42]). (3) ORR của bệnh nhân có đột biến BTK C481 (71%[17/24]) tương tự như bệnh nhân không có đột biến BTK C481 (66%[43/65]). (4) ORR là 69% (27/39) ở những bệnh nhân trước đây đã được hóa trị, thuốc ức chế BTK cộng hóa trị và thuốc ức chế BCL-2. (5) ORR là 58% (7/12) ở những bệnh nhân trước đây đã nhận được tất cả 5 loại liệu pháp CLL/SLL có sẵn (bao gồm hóa trị, thuốc ức chế BTK cộng hóa trị, thuốc ức chế BCL-2, thuốc ức chế PI3K). (6) Trong số 28 bệnh nhân bị xóa 17p, đột biến TP53 hoặc cả hai, ORR là 79% (22/28).

Tính đến ngày cắt dữ liệu, 88% bệnh nhân CLL/SLL vẫn đang được điều trị LOXO-305. Hiệu quả có thể được đánh giá. Thời gian theo dõi trung bình cho bệnh nhân CLL/SLL là 6 tháng. Trong số 88 bệnh nhân bị CLL/SLL thuyên giảm, ngoại trừ 5 bệnh nhân (4 trường hợp tiến triển, 1 trường hợp PR và chọn ngừng ghép), số còn lại vẫn đang được điều trị. Bệnh nhân thuyên giảm với thời gian theo dõi dài nhất tiếp tục điều trị tại 17,8 tháng.

Báo cáo tại cuộc họp cung cấp dữ liệu an toàn cho toàn bộ dân số học tập BRUIN ghi danh. Trong số 323 bệnh nhân ghi danh vào nghiên cứu này, các tác dụng phụ phổ biến nhất là mệt mỏi (20%), tiêu chảy (17%), và contusion (13%). Ngoài ra, hai loại tác dụng phụ thường liên quan đến các chất ức chế BTK, cụ thể là rối loạn nhịp nhĩ và chảy máu, xảy ra ở 2 bệnh nhân và 1 bệnh nhân, và các nhà nghiên cứu tin rằng chúng không liên quan đến LOXO-305. Gián đoạn liều, giảm và ngừng vĩnh viễn các tác dụng phụ liên quan đến thuốc đã được quan sát thấy ở 8%, 2,2%, và 1,5% bệnh nhân. Không có báo cáo độc tính giới hạn liều và liều dung nạp tối đa (MTD) chưa đạt được.

LOXO-305 được phát hiện bởi Loxo Oncology, một công ty phát triển thuốc chính xác về ung thư của Mỹ, và Eli Lilly đã mua lại nó với giá 8 tỷ đô la vào đầu tháng 1 năm nay. LOXO-305 là một nghiên cứu, có tính chọn lọc cao, chất ức chế tyrosine kinase (BTK) không cộng hóa trị của Bruton. BTK đóng một vai trò quan trọng trong con đường tín hiệu thụ thể kháng nguyên tế bào B, và là cần thiết cho sự phát triển, kích hoạt và sự sống còn của các tế bào bạch cầu bình thường (tế bào B) và các tế bào B ác tính. BTK là một mục tiêu phân tử hiệu quả, được tìm thấy trong nhiều bệnh bạch cầu tế bào B và u lympho, bao gồm bệnh bạch cầu lymphocytic mãn tính (CLL), Waldenstrom macroglobulinemia, u lympho tế bào lớp phủ (MCL) và u lympho vùng biên (MZL) ).

Hiện nay có sẵn các chất ức chế BTK ức chế BTK không thể đảo ngược, và hiệu quả lâu dài của các liệu pháp này bị hạn chế bởi sức đề kháng mắc phải, phổ biến nhất là thông qua đột biến BTK C481 và không dung nạp do ức chế không nhắm mục tiêu các mục tiêu tế bào khác Bị. LOXO-305 được thiết kế để đảo ngược liên kết với BTK, duy trì hoạt động với sự hiện diện của đột biến kháng C481 có được, đồng thời tránh các kinase không nhắm mục tiêu khác liên quan đến sự phát triển của các chất ức chế BTK cộng hóa trị và không cộng hóa trị.

Ngoài thử nghiệm MCL giai đoạn 3 đã công bố trước đó, Loxo Oncology đang chuẩn bị bắt đầu 2 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn 3 toàn cầu (BRUIN CLL-321, BRUIN CLL-322) cho bệnh nhân CLL / SLL được điều trị trước bằng BTK, khám phá LOXO-305 như một Loại thuốc duy nhất và liệu pháp kết hợp với các thuốc khác. Ngoài ra, Loxo Oncology cũng có kế hoạch khởi động một nghiên cứu ưu thế ngẫu nhiên toàn cầu giai đoạn 3 vào cuối năm 2021, so sánh LOXO-305 với chất ức chế BTK được phê duyệt đầu tiên trên thế giới Imbruvica (Thành phần ibrutinib) như là một điều trị hàng đầu cho CLL / SLL.