EU CHMP khuyến nghị phê duyệt Onureg (Azacitidine)

Bristol-Myers Squibb (BMS) gần đây đã thông báo rằng Ủy ban Dược phẩm Châu Âu (EMA) về Các sản phẩm thuốc cho con người (CHMP) đã đưa ra một đánh giá tích cực cho thấy rằng onureg (Azacitidine 300mg viên nén, CC-486) nên được phê duyệt. Là một liệu pháp duy trì đường uống đầu tiên, nó được sử dụng để điều trị thuyên giảm hoàn toàn (CR) hoặc thuyên giảm hoàn toàn (CRi) với sự phục hồi hoàn toàn số lượng tiểu cầu sau khi điều trị cảm ứng (có hoặc không có liệu pháp củng cố), và nó không phù hợp hoặc không phù hợp với tế bào gốc tạo máu Bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML) đang được cấy ghép (ASCT). Bây giờ, ý kiến của CHMP sẽ được đệ trình lên Ủy ban châu Âu (EC) để xem xét, thường đưa ra quyết định xem xét cuối cùng trong vòng 2 tháng.

Nếu được chấp thuận, Onureg sẽ trở thành liệu pháp duy trì đường uống đầu tiên và duy nhất ở châu Âu có thể được sử dụng để điều trị bệnh nhân có phân nhóm AML rộng trong lần thuyên giảm đầu tiên. Sau khi Onureg được liệt kê, nó sẽ giải quyết các nhu cầu y tế khẩn cấp của nhóm bệnh nhân AML cho kế hoạch điều trị bảo trì mới. Dữ liệu từ nghiên cứu QUAZAR AML-001 quan trọng cho thấy ở những bệnh nhân thuyên giảm AML đầu tiên, điều trị bảo trì hàng đầu Onureg cho thấy tỷ lệ sống chung (HĐH) đáng kể và lợi ích sống sót không tái phát (RFS) so với giả dược . Phân tích nhóm con cho thấy lợi ích hệ điều hành nhất quán ở bệnh nhân CR hoặc CRi.

Tại Hoa Kỳ, Onureg đã được FDA chấp thuận vào tháng 9 năm 2020 để tiếp tục điều trị cho bệnh nhân trưởng thành bị AML lần đầu tiên thuyên giảm, cụ thể: lần đầu tiên được hóa trị cảm ứng chuyên sâu để đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn (CR) hoặc phục hồi hoàn toàn số lượng tế bào máu. Tiếp tục điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc AML đang thuyên giảm (CRi) và không thể hoàn thành liệu pháp chữa bệnh chuyên sâu (chẳng hạn như ASCT). AML là một trong những bệnh bạch cầu cấp tính phổ biến nhất ở người lớn.

Điều đáng nói là Onureg là phương pháp điều trị AML đầu tiên và duy nhất được FDA chấp thuận cho bệnh nhân thuyên giảm. Onureg đã được phê duyệt thông qua quy trình xem xét ưu tiên. Về mặt thuốc, Onureg có thể tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không thể chấp nhận xảy ra. Do sự khác biệt đáng kể trong các thông số dược động học, Onureg không nên thay thế azacitidine tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da.

Thành phần dược phẩm hoạt chất của Onureg là CC-486 (azacitidine), là một tác nhân hypomethylation đường uống có thể liên kết với DNA và RNA, cho phép điều hòa biểu sinh liên tục do tiếp xúc kéo dài. Hiện tại, thuốc đang được phát triển như một chất sửa đổi biểu sinh để điều trị các khối u huyết học khác nhau. Cơ chế chính của hoạt động của thuốc được cho là hypomethylation DNA và độc tính tế bào trực tiếp với các tế bào tạo máu bất thường trong tủy xương. Hypomethylation có thể khôi phục chức năng bình thường của các gen cần thiết cho sự khác biệt và tăng sinh.

Cấu trúc hóa học Onureg-azacitidine

AML là loại bệnh bạch cầu cấp tính phổ biến nhất. AML bắt đầu trong tủy xương, nhưng nhanh chóng đi vào máu. Không giống như sự phát triển tế bào máu bình thường, trong AML, sự tích tụ nhanh chóng của các tế bào bạch cầu bất thường trong tủy xương có thể cản trở việc sản xuất các tế bào máu bình thường, dẫn đến giảm các tế bào bạch cầu khỏe mạnh, hồng cầu và tiểu cầu. AML là một bệnh phức tạp và đa dạng, có liên quan đến nhiều đột biến gen. Nếu không được điều trị, tình trạng này thường xấu đi nhanh chóng.

Bệnh nhân trưởng thành mới được chẩn đoán mắc AML thường có thể thuyên giảm hoàn toàn thông qua hóa trị cảm ứng, nhưng nhiều bệnh nhân sẽ tái phát và trải qua kết quả kém. Bệnh nhân thuyên giảm khẩn cấp cần một kế hoạch điều trị có thể làm giảm nguy cơ tái phát và kéo dài tuổi thọ tổng thể.

Ý kiến đánh giá tích cực của CHMP dựa trên hiệu quả và kết quả an toàn của nghiên cứu quan trọng giai đoạn III QUAZAR AML-001. Nghiên cứu được thực hiện ở những bệnh nhân AML mới được chẩn đoán đã đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn đầu tiên (CR hoặc CRi) sau khi được hóa trị cảm ứng chuyên sâu và không phù hợp với ASCT tại thời điểm sàng lọc. Nó đánh giá hiệu quả và an toàn của Onureg như một điều trị bảo trì đầu tiên. Kết quả cho thấy so với giả dược, Onureg cải thiện đáng kể tỷ lệ sống chung (OS, điểm cuối chính) gần 10 tháng trong điều trị bảo trì tuyến đầu (HĐH trung bình: 24,7 tháng so với 14,8 tháng, p = 0,0009), Tỷ lệ sống không tái phát (RFS, điểm cuối thứ cấp chính) đã tăng hơn gấp đôi (PFS trung bình: 10,2 tháng so với 4,8 tháng, p = 0,0001) , và kết quả là những cải tiến có ý nghĩa thống kê và lâm sàng.

Noah Berkowitz, MD, phó chủ tịch cấp cao về phát triển huyết học tại Bristol-Myers Squibb cho biết: "Châu Âu rất cần các lựa chọn điều trị duy trì giúp kéo dài sự sống còn chung của bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính, đặc biệt là phác đồ uống có thể được thực hiện tại nhà. Mặc dù nhiều bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính Bệnh nhân được thuyên giảm thông qua liệu pháp cảm ứng, nhưng thời gian thuyên giảm điều trị có thể ngắn, và nguy cơ tái phát vẫn cao, đặc biệt là đối với những bệnh nhân không đủ điều kiện được ghép tế bào gốc. Chúng tôi mong muốn quyết định của Ủy ban châu Âu và chúng tôi cam kết cung cấp các liệu pháp sáng tạo, Trên cơ sở cải thiện tiên lượng lâu dài của bệnh nhân, Onureg được cung cấp cho bệnh nhân phù hợp.

QUAZAR AML-001 là một nghiên cứu quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi, kiểm soát giả dược giai đoạn III. Các bệnh nhân được ghi danh là ≥55 tuổi, de novo hoặc bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính thứ phát, cytogenetics nguy cơ trung bình hoặc cao, thuyên giảm hoàn toàn (CR) đầu tiên hoặc thuyên giảm hoàn toàn với sự phục hồi máu không hoàn toàn (CRi) sau khi hóa trị cảm ứng chuyên sâu. Tùy thuộc vào sự lựa chọn của điều tra viên, bệnh nhân được hóa trị cảm ứng chuyên sâu, có hoặc không có hóa trị củng cố, và được coi là không phải là ứng cử viên cho cấy ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) trước khi bắt đầu nghiên cứu.

Sau khi hóa trị cảm ứng chuyên sâu, 81% bệnh nhân đạt CR và 19% bệnh nhân đạt CRi. 80% bệnh nhân nhận được ít nhất một chu kỳ điều trị hợp nhất trước khi tham gia nghiên cứu. 472 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm theo tỷ lệ 1:1 và nhận được: Điều trị Onureg 300 mg (n = 238), điều trị giả dược (n = 234), mỗi ngày một lần, mỗi chu kỳ điều trị trong 14 ngày, cứ sau 28 ngày là một chu kỳ. Trong nghiên cứu, bệnh nhân tiếp tục được điều trị cho đến khi độc tính không thể chấp nhận được hoặc tiến triển bệnh.

Với sự theo dõi trung bình của 41,2 tháng, nhóm điều trị Onureg cho thấy một sự cải thiện đáng kể trong điểm cuối chính của hệ điều hành so với nhóm giả dược. Hệ điều hành trung bình từ điểm thời gian ngẫu nhiên trong nhóm điều trị Onureg là 24,7 tháng, trong khi đó trong nhóm giả dược là 14,8 tháng (p = 0,0009; HR = 0,69 [95% CI: 0,55, 0,86]). Về RFS điểm cuối thứ cấp chính, RFS trung bình là 10,2 tháng trong nhóm điều trị Onureg và 4,8 tháng trong nhóm giả dược (p = 0,0001; HR = 0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Bất kể loại rủi ro cytogenetic, tình trạng hợp nhất trước đó, hoặc trạng thái CR / CRi tại thời điểm đăng ký, HỆ ĐIỀU HÀNH và RFS trong nhóm điều trị Onureg đã được cải thiện so với nhóm giả dược. So với nhóm giả dược, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) trong nhóm điều trị Onureg vẫn không thay đổi so với đường cơ sở.

Quá trình điều trị trung bình của Onureg là 12 chu kỳ (1-80), và giả dược là 6 chu kỳ (1-73). Các tác dụng phụ phổ biến nhất (AEs) trong tất cả các loại Onureg và giả dược là buồn nôn (65% so với 24%), nôn (60% so với 10%), và tiêu chảy (50% so với 22%). Các tác dụng phụ cấp 3-4 phổ biến nhất của CC-486 và giả dược là giảm bạch cầu trung tính (41% so với 24%), giảm tiểu cầu (23% so với 22%), và thiếu máu (14% so với 13%). chủ yếu là nhiễm trùng, xảy ra ở 17% và 8% bệnh nhân trong hai nhóm Tương ứng. 13% và 4% bệnh nhân trong nhóm điều trị Onureg và nhóm giả dược đã ngừng điều trị do AEs.