Evobrutinib: Thuốc ức chế BTK đầu tiên làm giảm tổn thương mở rộng từ từ (SLE)!

Merck (Merck KGaA) gần đây đã công bố dữ liệu sau phân tích của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 tại Đại hội lần thứ 37 của Hiệp hội điều trị và nghiên cứu bệnh đa xơ cứng châu Âu (ECTRIMS), trong đó xác nhận: khả năng thẩm thấu qua đường miệng, hệ thần kinh trung ương (CNS) , Chất ức chế tyrosine kinase (BTKi) evobrutinib của Bruton' có thể ảnh hưởng đến tổn thương não liên quan đến tình trạng viêm mãn tính trong hệ thần kinh trung ương (CNS), là chất đầu tiên được chứng minh là làm giảm đáng kể các tổn thương giãn chậm ( tổn thương mở rộng chậm, SEL) BTKi. SEL là một tổn thương đa xơ cứng (MS) mãn tính, hoạt động, khử men và được coi là dấu hiệu sớm của sự tiến triển của bệnh MS.

Phân tích của nghiên cứu Giai đoạn 2 đã đánh giá hiệu quả của việc điều trị bằng evobrutinib đối với lượng SEL từ khi kiểm tra cơ bản đến tuần 48. So với giả dược, evobrutinib làm giảm lượng SEL theo cách phụ thuộc vào liều lượng, với 75 mg hai lần một ngày có hiệu quả cao nhất (p=0,047). Trong phân tích phân nhóm, ảnh hưởng của evobrutinib lên thể tích SEL cũng đặc biệt rõ ràng ở những bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn.

SEL là kết quả tiềm ẩn của sự tích tụ tổn thương tế bào thần kinh, đặc biệt là mất sợi trục và sự xuất hiện của nó không liên quan gì đến tình trạng viêm cấp tính liên quan đến tổn thương Gd +. Những kết quả này, cùng với việc giảm tổn thương Gd + đã được báo cáo trước đây, cho thấy rằng evobrutinib có thể làm giảm chứng viêm thần kinh cấp tính và mãn tính, cùng góp phần làm trầm trọng thêm tình trạng tàn tật. Phân tích này lần đầu tiên cho thấy rằng các chất ức chế BTK có thể làm giảm đáng kể thể tích SEL ở những bệnh nhân bị MS tái phát, cung cấp thêm bằng chứng hỗ trợ cơ chế hoạt động của evobrutinib trong điều trị RMS, và làm nổi bật tác động tiềm tàng của phân tử này đối với sự thoái hóa thần kinh và tiến triển của bệnh.

Ngoài phép đo thể tích SEL, đánh giá mức độ chuỗi ánh sáng dây thần kinh (NfL) trong máu là một phương pháp mới nổi khác để đánh giá sự tiến triển của bệnh MS. Dữ liệu được chia sẻ trước đây cho thấy rằng evobrutinib đã làm giảm đáng kể mức NfL trong máu ngay từ tuần thứ 12 và mức NfL vẫn đang giảm ở tuần thứ 24 tại thời điểm phân tích cuối cùng.

Một phần dữ liệu mới khác từ phân tích sau khi chết của thử nghiệm giai đoạn 2 được công bố tại cuộc họp cho thấy mức NfL cơ bản cao có thể dự đoán sự tái phát và gia tăng hoạt động của tổn thương trên hình ảnh cộng hưởng từ (MRI). So với giả dược hoặc 25 mg evobrutinib (một lần một ngày), 75 mg evobrutinib (một lần một ngày) hoặc hai lần một ngày trong thời gian điều trị 24 tuần có thể làm giảm kết quả MRI và tái phát, ngay cả ở những bệnh nhân MS tiến triển có mức NfL ban đầu cao. Những phát hiện sơ bộ này từ dữ liệu NfL và dữ liệu SEL tiếp tục cho thấy những lợi ích tiềm năng của evobrutinib trong sự tiến triển của bệnh.

Bộ dữ liệu an toàn toàn diện rộng rãi nhất của thuốc ức chế BTK trong các bệnh tự miễn dịch cũng đã được công bố tại cuộc họp. Phân tích sử dụng dữ liệu tổng hợp từ 3 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 trên 1083 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống (SLE) và viêm khớp dạng thấp (RA) RMS, bao gồm các liều lượng khác nhau (25mg hoặc 75mg một lần mỗi ngày, hoặc 50mg hoặc 75mg 2 lần một ngày). Phân tích cho thấy rằng evobrutinib thường được dung nạp tốt và tỷ lệ các tác dụng ngoại ý so với giả dược là tương tự nhau về chỉ định và giữa các thử nghiệm. Các tác dụng ngoại ý phổ biến nhất được báo cáo là nhiễm trùng đường tiết niệu (9,5% so với 8,5% [giả dược]), viêm mũi họng (7,3% so với 5,5% [giả dược]), tiêu chảy (6,2% so với 4,8% [giả dược]) và C. Aminotransferase tăng cao (ALT ) (2,9% so với 1,5% [giả dược]). Tăng transaminase ở gan không có triệu chứng và có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc.

Danny Bar Zohar, MD, Trưởng bộ phận Phát triển Toàn cầu của Bộ phận Kinh doanh Chăm sóc Sức khỏe của Merck, cho biết: “Nhu cầu cấp thiết về các liệu pháp mới cho bệnh viêm thần kinh mãn tính sớm của RMS để ngăn chặn hiệu quả sự tiến triển và tích tụ của khuyết tật. Evobrutinib là ứng dụng đầu tiên thuộc loại này trên SEL và NfL. -in-class) Dữ liệu BTKi được coi là để dự đoán sự tiến triển của bệnh, khẳng định thêm niềm tin của chúng tôi về tiềm năng của evobrutinib là lựa chọn điều trị tốt nhất cho những bệnh nhân bị MS tái phát."

cấu trúc hóa học evobrutinib

Bệnh đa xơ cứng (MS) là một bệnh viêm mãn tính của hệ thần kinh trung ương và là bệnh thần kinh không do chấn thương, gây tàn phế phổ biến nhất ở những người trẻ tuổi. Người ta ước tính rằng khoảng 2,8 triệu người trên thế giới bị MS. Mặc dù các triệu chứng có thể khác nhau, nhưng các triệu chứng phổ biến nhất của MS bao gồm mờ mắt, tê hoặc ngứa ran ở tứ chi và các vấn đề về sức mạnh và phối hợp. Loại tái phát của bệnh đa xơ cứng là phổ biến nhất.

Evobrutinib (M2951) hiện đang được phát triển lâm sàng để khám phá tiềm năng của nó như một phương pháp điều trị MS. Thuốc là một chất ức chế chọn lọc cao Bruton' s tyrosine kinase (BTK). BTK đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển và chức năng của nhiều loại tế bào miễn dịch bao gồm tế bào lympho B và đại thực bào.

Evobrutinib được thiết kế để ức chế các phản ứng chính của tế bào B, chẳng hạn như tăng sinh, giải phóng các kháng thể và cytokine, mà không ảnh hưởng trực tiếp đến tế bào T. Sự ức chế BTK được cho là ức chế các tế bào sản xuất tự kháng thể. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng ức chế BTK có thể có tác dụng điều trị đối với một số bệnh tự miễn. Hiện tại, dự án phát triển lâm sàng giai đoạn III toàn cầu đang đánh giá evobrutinib để điều trị MS. Dự án bao gồm 2 nghiên cứu chính ở giai đoạn III, EVOLUTION RMS 1 và 2. Evobrutinib hiện đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng và chưa được bất kỳ quốc gia nào phê duyệt.