Giai đoạn 3 lâm sàng Tofacitinib của Pfizer làm giảm tử vong ở bệnh nhân nhập viện bị viêm phổi COVID-19

Gần đây, kết quả của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 STOP-COVID (NCT04469114) đánh giá chất ức chế JAK đường uốngtofacitinibtrong điều trị bệnh nhân bị viêm phổi COVID-19 nhập viện đã được công bố trên tạp chí y khoa quốc tế New England Journal of Medicine (NEJM). Kết quả cho thấy so với giả dược, tofacitinib có thể làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong hoặc suy hô hấp ở bệnh nhân nhập viện với COVID-19. Bài báo được trình bày chi tiết trong: Tofacitinib ở bệnh nhân nhập viện vì viêm phổi do Covid-19.

STOP-COVID là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, được thiết kế song song, được thực hiện ở bệnh nhân người lớn nhập viện bị viêm phổi COVID-19 chưa được thông khí không xâm nhập hoặc xâm nhập, và nhằm mục đích đánh giá Tofa Hiệu quả và độ an toàn của tinib so với giả dược. Trong nghiên cứu, những bệnh nhân này được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1: 1 và được dùng tofacitinib (10 mg uống, 2 lần một ngày) hoặc giả dược (uống, 2 lần một ngày) trong 14 ngày hoặc cho đến khi xuất viện. Cả hai nhóm bệnh nhân đều được chăm sóc tiêu chuẩn cùng một lúc.

tofacitinibcơ chế hoạt động: ức chế JAK (ảnh từ tài liệu PMID: 24883332)

Các chỉ số kết quả chính của nghiên cứu là: sử dụng thang đo tuần tự 8 điểm để đánh giá (điểm: 1-8, điểm càng thấp cho thấy tình trạng bệnh càng nặng), tỷ lệ tử vong hoặc suy hô hấp trong vòng 28 ngày. Nghiên cứu cũng đánh giá tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và mức độ an toàn. Trong thang điểm thứ tự 8 điểm: 1 điểm (tử vong), 2 điểm (nhập viện, thở máy xâm nhập hoặc ECMO), 3 điểm (nhập viện, sử dụng thiết bị thở không xâm nhập hoặc oxy dòng cao), 4 điểm (nhập viện, cần bổ sung ôxy), 5 điểm (nhập viện, không cần bổ sung ôxy-chăm sóc y tế liên tục [liên quan đến COVID-19 hoặc khác]), 6 điểm (nhập viện, không cần bổ sung ôxy-không cần chăm sóc y tế liên tục), 7 điểm (Không nhập viện, hạn chế hoạt động và / hoặc bổ sung oxy gia đình), 8 điểm (không nhập viện, không giới hạn hoạt động).

Trong nghiên cứu, 289 bệnh nhân đã được đăng ký tại 15 trung tâm lâm sàng ở Brazil. Nhìn chung, 89,3% bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid trong thời gian nhập viện. Đến ngày 28, tỷ lệ tử vong hoặc suy hô hấp tích lũy ở nhóm dùng tofacitinib và nhóm giả dược là 18,1% và 29,0% (RR=0,63; KTC 95%: 0,41-0,97; p=0,04). Trong nhóm tofacitinib và nhóm giả dược, 2,8% và 5,5% bệnh nhân chết vì bất kỳ nguyên nhân nào trong vòng 28 ngày (HR=0,49; KTC 95%: 0,15-1,63). So với nhóm giả dược, xác suất củatofacitinibnhóm có điểm kém hơn trên thang thứ tự 8 điểm là 0,60 (KTC 95%: 0,36-1,00) vào ngày 14 và 0,54 (KTC 95%) vào ngày 28: 0,27-1,06). Các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng xảy ra ở 20 bệnh nhân (14,1%) trong nhóm tofacitinib và 17 bệnh nhân (12,0%) trong nhóm giả dược.

Kết luận: Trong số bệnh nhân người lớn bị viêm phổi COVID-19, nhóm dùng tofacitinib có nguy cơ tử vong hoặc / suy hô hấp trong vòng 28 ngày thấp hơn so với nhóm dùng giả dược.

Kết quả thử nghiệm lâm sàng STOP-COVID (nguồn ảnh: NEJM)

Các biểu hiện nghiêm trọng của nhiễm coronavirus mới (SARS-CoV-2) được thúc đẩy bởi một mô hình gọi là cơn bão cytokine với interleukin-6 (IL-6), yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-α) và các cytokine khác Có liên quan đến phản ứng miễn dịch quá mức . Tofacitinib là chất ức chế chọn lọc Janus kinase 1 và 3 (JAK1 / JAK3) đường uống với tính chọn lọc chức năng đối với JAK2. Tofacitinib có thể ngăn chặn con đường dẫn truyền nội bào sau khi cytokine liên kết với thụ thể của nó, do đó nó không kích hoạt phản ứng tế bào, nhưng gián tiếp ức chế sản xuất cytokine. Tofacitinib cũng điều chỉnh tác dụng của interferon và IL-6, làm giảm giải phóng cytokine từ tế bào T trợ giúp loại 1 và loại 17, có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của hội chứng suy hô hấp cấp tính. Do đó, vai trò của tofacitinib trong nhiều con đường chính của đợt viêm có thể cải thiện tình trạng tổn thương phổi do viêm, tiến triển của bệnh nhân nhập viện COVID-19.

tofacitiniblà dược chất có hoạt tính của thuốc chống viêm uống Pfizer' s Xeljanz. Xeljanz đã được phê duyệt để tiếp thị tại Hoa Kỳ vào năm 2012 và đã được chấp thuận cho 4 chỉ định điều trị cho đến nay: viêm khớp dạng thấp (RA, người lớn), viêm khớp vảy nến (PsA, người lớn), viêm loét đại tràng (UC, người lớn), viêm khớp vô căn vị thành niên với viêm đa khớp hoạt động (pcJIA, ≥2 tuổi). Tofacitinib chưa được phê duyệt hoặc cho phép điều trị bệnh nhân COVID-19.

Điều đáng nói là FDA Hoa Kỳ gần đây đã mở rộng cho phép sử dụng khẩn cấp (EUA) của thuốc ức chế JAK đường uống Eli Lilly / Incyte Olumiant (baritinib), cho phép sử dụng kết hợp hoặc không kết hợp với remdesivir (remdesivir) để điều trị COVID -19 bệnh nhân nhập viện, trong khi EUA trước đây bị hạn chế kết hợp với remdesivir.

Vào tháng 11 năm 2020, FDA Hoa Kỳ đã cấp cho Olumiant EUA: Kết hợp Olumiant với Veklury (remdesivir) cho bệnh viêm phổi do coronavirus mới (COVID-19) bị nghi ngờ hoặc được phòng thí nghiệm xác nhận, bổ sung oxy / thở máy không xâm lấn hoặc không xâm lấn / oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO ), người lớn và bệnh nhi từ 2 tuổi trở lên nhập viện. Liều khuyến cáo của EUA là: Olumiant 4 mg mỗi ngày một lần trong 14 ngày hoặc cho đến khi xuất viện.

FDA đã mở rộng Olumiant EUA dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu COV-BARRIER giai đoạn 3 (NCT04421027) để điều trị bệnh nhân COVID-19 nhập viện. Kết quả nghiên cứu đã được công bố vào tháng 4 năm nay. Dữ liệu cho thấy rằng vào ngày 28, mặc dù nghiên cứu không đáp ứng tiêu chí chính, nhưng so với giả dược + chăm sóc tiêu chuẩn (SoC, bao gồm corticosteroid và remdesivir), chăm sóc tiêu chuẩn Olumiant + sẽ có nguy cơ tử vong đã giảm 39% (p=0,0018).