Takeda Maribavir nhận được đánh giá ưu tiên của FDA Hoa Kỳ

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) gần đây đã thông báo rằng Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã chấp nhận đơn đăng ký thuốc mới (NDA) cho thuốc kháng vi-rút maribavir (TAK-620) và được ưu tiên xem xét, được sử dụng trong cấy ghép nội tạng rắn (SOT ). Hoặc người nhận cấy ghép tế bào tạo máu (HCT) để điều trị bệnh chịu lửa, có hoặc không nhiễm cytomegalovirus (CMV) kháng thuốc (R / R). Nếu được chấp thuận, maribavir sẽ là loại thuốc đầu tiên và duy nhất được sử dụng cho những người được cấy ghép để điều trị nhiễm CMV R / R sau khi cấy ghép.

CMV là một loại virus DNA thuộc phân họ β herpesvirus, với mức độ đặc hiệu loài cao. Con người là vật chủ duy nhất của cytomegalovirus ở người (HCMV). CMV là một loại vi rút phổ biến có thể lây nhiễm cho mọi người ở mọi lứa tuổi. Đến tuổi 40, hơn một nửa số người trưởng thành đã bị nhiễm CMV, và hầu hết không có triệu chứng hoặc dấu hiệu. Tuy nhiên, ở những người có khả năng miễn dịch suy yếu (bao gồm cả những người được ghép nội tạng hoặc tế bào gốc), nhiễm CMV là một biến chứng lâm sàng nghiêm trọng có thể dẫn đến bệnh xâm lấn mô và cuối cùng là tử vong. Các liệu pháp kháng vi-rút hiện có có thể được sử dụng để điều trị CMV, nhưng các liệu pháp này có thể bị hạn chế trong việc áp dụng do các tác dụng phụ và / hoặc kháng thuốc.

Maribavir là một hợp chất kháng cytomegalovirus (CMV) sinh học dùng đường uống. Nó hiện là phương pháp duy nhất trong giai đoạn 3 phát triển lâm sàng, được sử dụng trong cấy ghép cơ quan rắn (SOT) hoặc ghép tế bào tạo máu (HCT) để điều trị sau cấy ghép Thuốc kháng vi-rút cho bệnh nhân nhiễm / bệnh CMV. Maribavir là thuốc kháng vi-rút CMV duy nhất nhắm mục tiêu và ức chế protein kinase UL97 và chất nền tự nhiên của nó. Quản lý CMV hiện tại liên quan đến những khó khăn đánh đổi, bao gồm quản lý độc tính và thanh thải virus trong máu. Nếu được chấp thuận, maribavir sẽ có khả năng xác định lại việc điều trị CMV chịu lửa sau khi cấy ghép, bất kể kháng thuốc.

maribavir NDA dựa trên thử nghiệm quan trọng ở giai đoạn 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), kết quả chính đã được công bố tại Hội nghị Cấy ghép và Liệu pháp Tế bào (TCT) 2021 vào tháng 2 năm nay và kết quả phân tích phân nhóm là xuất bản vào tháng 3 năm nay năm 2021. Công bố tại Hội nghị thường niên lần thứ 47 của Hiệp hội Cấy ghép Tủy và Máu Châu Âu (EBMT). Các kết quả chính cho thấy maribavir có hiệu quả vượt trội so với liệu pháp kháng vi rút thông thường (IAT), đạt được các tiêu chí chính và phụ chính của nghiên cứu. Ngoài ra, maribavir có độc tính liên quan đến điều trị thấp hơn so với các phương pháp điều trị kháng vi-rút thông thường. Kết quả phân tích phân nhóm hỗ trợ kết quả hiệu quả trong toàn bộ dân số ngẫu nhiên.

Obi Umeh, MD, phó chủ tịch của Takeda và là người đứng đầu dự án maribavir toàn cầu, cho biết: “CMV là một trong những bệnh nhiễm vi rút phổ biến nhất ở những người được ghép tạng. Hiện tại, các lựa chọn điều trị kháng vi-rút còn hạn chế. Các bác sĩ phải thận trọng giữa việc loại bỏ vi rút và quản lý tác dụng phụ. Cân bằng, có thể ảnh hưởng đến việc chăm sóc bệnh nhân và kết quả cấy ghép. Việc FDA chấp nhận NDA là một cột mốc quan trọng để dự án maribavir tiến về phía trước. Nếu được chấp thuận, maribavir có khả năng thay đổi bối cảnh điều trị CMV sau cấy ghép."

cấu trúc phân tử maribavir

Nghiên cứu TAK-620-303 được thực hiện ở những người ghép tạng chịu lửa, có hoặc không nhiễm / bệnh kháng thuốc (R / R) cytomegalovirus (CMV), và thuốc kháng vi-rút TAK-620 (maribavir) sẽ được nghiên cứu. ) Và các loại thuốc kháng vi-rút thông thường (phương pháp điều trị được chỉ định bởi nhà điều tra [IAT], sự kết hợp của một hoặc nhiều loại thuốc sau: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], thuốc tây Dofovir [cidofovir]) đã được so sánh . Mục tiêu chính của nghiên cứu là tỷ lệ thanh thải CMV trong máu được xác nhận ở tuần điều trị thứ 8 (kết thúc giai đoạn điều trị), và tiêu chí phụ quan trọng là tỷ lệ thanh thải CMV và kiểm soát triệu chứng được duy trì đến tuần thứ 16.

Kết quả của nghiên cứu từ toàn bộ dân số thử nghiệm cho thấy maribavir vượt trội hơn so với liệu pháp kháng vi-rút thông thường về tỷ lệ thanh thải vi-rút CMV trong máu ở tuần thứ 8 của nghiên cứu. Cụ thể: trong tuần thứ tám của nghiên cứu, trong số những người ghép tạng được điều trị kháng vi-rút, có hoặc không kháng thuốc (R / R), bệnh / nhiễm CMV, tỷ lệ bệnh nhân đạt được xác nhận thanh thải vi-rút CMV, nhóm điều trị bằng maribavir (55,7%, n=131/235) nhiều hơn hai lần so với nhóm điều trị thông thường (23,9%, n=28/117) (sự khác biệt đã điều chỉnh [KTC 95%]: 32,8% [22,8-42,7]; p< 0,001="">

Dữ liệu của phân tích phân nhóm cho thấy rằng trong số những người được ghép tạng được xác nhận là nhiễm CMV kháng kiểu gen ở lần kiểm tra ban đầu, tỷ lệ bệnh nhân đạt được xác nhận sạch virut CMV ở tuần thứ 8 của nghiên cứu (khi kết thúc giai đoạn điều trị. ), được điều trị bằng maribavir Nhóm (62,8%, 76/121) gấp hơn 3 lần nhóm điều trị IAT (20,3%, 14/69) (sự khác biệt đã điều chỉnh [KTC 95%]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Trong nghiên cứu này, những người nhận cấy ghép được điều trị bằng maribavir cho thấy tỷ lệ độc tính liên quan đến điều trị thấp hơn, thường gặp trong liệu pháp kháng vi-rút thông thường. Cụ thể, những người ghép tạng được điều trị bằng maribavir có tỷ lệ giảm bạch cầu liên quan đến điều trị thấp hơn so với những người ghép tạng được điều trị bằng valganciclovir / ganciclovir (1,7% [4/234] so với 25% [14/56]), so với những người ghép tạng được điều trị bằng foscarnet , tỷ lệ chấn thương thận cấp liên quan đến điều trị thấp hơn (1,7% [4/234] so với 19,1 [9/47]). Tỷ lệ các tác dụng ngoại ý (TEAE) trong bất kỳ mức độ điều trị nào ở nhóm maribavir và nhóm điều trị thông thường lần lượt là 97,4% (228/234) và 91,4% (106/116). Các TEAE phổ biến nhất trong nhóm maribavir là rối loạn tiêu hóa (35,9%, 84/234), buồn nôn (8,5%, 20/234) và nôn (7,7%). Tỷ lệ mắc TEAE ở ​​nhóm maribavir và nhóm điều trị thông thường dẫn đến việc ngừng thuốc nghiên cứu lần lượt là 13,2% (31/234) và 31,9% (37/116). Có 2 trường hợp tử vong do TEAE nghiêm trọng liên quan đến điều trị (1 trong mỗi nhóm điều trị).

Cytomegalovirus (CMV) là một loại virus herpes beta thường lây nhiễm sang người; 40% -100% dân số trưởng thành có bằng chứng huyết thanh của nhiễm trùng trước đó. CMV thường tiềm ẩn và không có triệu chứng trong cơ thể, nhưng có thể được kích hoạt trở lại trong quá trình ức chế miễn dịch. Những người có hệ thống miễn dịch bị tổn hại có thể phát triển các bệnh nghiêm trọng, bao gồm cả những bệnh nhân nhận các chất ức chế miễn dịch liên quan đến các ca cấy ghép khác nhau như cấy ghép tế bào tạo máu (HCT) hoặc cấy ghép nội tạng rắn (SOT). Trong số 200.000 ca cấy ghép người lớn ước tính mỗi năm, CMV là một trong những bệnh nhiễm vi rút phổ biến nhất ở những người được cấy ghép. Tỷ lệ ước tính ở những người ghép SOT là 16-56%, và tỷ lệ ở những người ghép HCT là 30- 70%. Ở những người được cấy ghép, sự kích hoạt lại của CMV có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng, bao gồm cả việc mất các cơ quan được cấy ghép, và trong trường hợp nghiêm trọng, nó có thể gây tử vong. Các liệu pháp hiện có để điều trị nhiễm CMV sau khi cấy ghép có thể cho thấy các tác dụng phụ nghiêm trọng, cần điều chỉnh liều hoặc không thể ức chế đầy đủ sự nhân lên của vi rút. Ngoài ra, các liệu pháp hiện có có thể yêu cầu hoặc kéo dài thời gian nằm viện do dùng thuốc.

Maribavir thuộc nhóm thuốc gọi là benzimidazole nucleoside, có thể nhắm mục tiêu để ức chế kinase protein UL97 của CMV, do đó có khả năng ảnh hưởng đến một số quá trình nhân bản chính của CMV, bao gồm sao chép DNA của virus, biểu hiện gen của virus, đóng gói và lớp vỏ trưởng thành thoát ra ngoài. từ nhân của tế bào bị nhiễm.

Maribavir là một liệu pháp kháng vi-rút sinh học đường uống, hiện đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng III, đánh giá để cấy ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) hoặc các cơ quan rắn có kèm theo nhiễm CMV và có khả năng kháng hoặc kháng với các thuốc điều trị CMV tiêu chuẩn hiện tại. SOT) người nhận. Hiện tại, maribavir vẫn chưa được chấp thuận bởi bất kỳ quốc gia nào. Tại Hoa Kỳ và Liên minh Châu Âu, maribavir đã được cấp phép chỉ định thuốc mồ côi (ODD) để điều trị virut CMV nghiêm trọng trên lâm sàng ở các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao và để điều trị bệnh CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Tại Hoa Kỳ, maribavir cũng đã được cấp Chỉ định Thuốc đột phá (BTD) cho những người nhận cấy ghép để điều trị nhiễm trùng CMV kháng hoặc không chịu được các liệu pháp điều trị trước đó. Tại Trung Quốc, maribavir đã nhận được giấy phép ngụ ý cho các thử nghiệm lâm sàng vào tháng 4 năm 2020 và các chỉ định phát triển của nó là: để điều trị các bệnh hoặc nhiễm trùng do CMV.