Chất ức chế xuất khẩu hạt nhân giai đoạn 3 đầu tiên Xpovio có tác dụng đáng kể, và Antengene được đưa vào Trung Quốc!

Karyopharm Therapeutics, một đối tác của Antengene, gần đây đã công bố kết quả hàng đầu tích cực của phần 3 của nghiên cứu SEAL ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược, tại Hội nghị thường niên Hiệp hội Ung thư Mô kết nối 2020 (CTOS 2020). Nghiên cứu được thực hiện trên những bệnh nhân mắc bệnh u mỡ biệt hóa không thể cắt bỏ tiến triển trước đó đã nhận được ít nhất hai liệu pháp, và đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Xpovio (selinexor) như một đơn trị liệu so với giả dược. Kết quả cho thấy rằng nghiên cứu đã đạt được tiêu chí chính, và Xpovio kéo dài đáng kể thời gian sống không tiến triển (PFS) so với giả dược.

Kết quả của nghiên cứu SEAL đánh dấu dữ liệu lâm sàng giai đoạn cuối dương tính đầu tiên của Xpovio trong các khối u rắn, làm nổi bật sự tiến bộ đáng kể của thuốc' tiềm năng tương lai trong các chỉ định khối u rắn khác. Dựa trên kết quả của nghiên cứu, Karyopharm có kế hoạch nộp đơn đăng ký thuốc mới (NDA) cho FDA Hoa Kỳ vào quý đầu tiên của năm 2021, tìm kiếm sự chấp thuận cho Xpovio để điều trị bệnh nhân mắc bệnh u mỡ không biệt hóa. Nếu được chấp thuận, Xpovio sẽ trở thành loại thuốc uống không dùng hóa chất đầu tiên để điều trị bệnh u mỡ không biệt hóa. Dữ liệu đáng khích lệ từ nghiên cứu của SEAL cũng cung cấp thêm cơ sở lý thuyết để thúc đẩy sự phát triển lâm sàng của Xpovio' trong các chỉ định khối u rắn khác, bao gồm ung thư nội mạc tử cung, u nguyên bào thần kinh đệm, ung thư phổi và những bệnh khác hiện đang được nghiên cứu lâm sàng.

Dữ liệu cụ thể được công bố tại cuộc họp CTOS 2020 cho thấy PFS trung bình ở nhóm XPovio là 2,83 tháng và ở nhóm giả dược là 2,07 tháng (HR=0,70; p=0,023). Những dữ liệu này cho thấy điều trị bằng Xpovio làm giảm nguy cơ tiến triển của bệnh hoặc tử vong đến 30% so với giả dược. Tỷ lệ sống sót sau 6 tháng không tiến triển (PFS) ước tính là 23,9% ở nhóm XPovio và 13,9% ở nhóm dùng giả dược; tỷ lệ sống sót sau PFS ước tính trong 12 tháng là 8,4% ở nhóm XPovio và 2% ở nhóm giả dược. 7,5% bệnh nhân trong nhóm Xpovio có gánh nặng bệnh tật (đo bằng kích thước của tổn thương đích) giảm ≥15%, và không có bệnh nhân nào trong nhóm giả dược đạt được mức này.

Nghiên cứu cho phép những bệnh nhân dùng giả dược và có tiến triển bệnh khách quan được chuyển sang nhóm điều trị bằng Xpovio. So với những người vào nhóm dùng giả dược ngay từ đầu nghiên cứu và không bao giờ chuyển sang nhóm điều trị Xpovio, thời gian sống thêm trung bình (OS) của bệnh nhân được điều trị bằng Xpovio cho thấy một xu hướng cải thiện: bệnh nhân được dùng Xpovio, trung bình là thời gian sống thêm (OS) là 9,99 tháng, trong khi OS trung bình của những bệnh nhân chưa bao giờ điều trị bằng Xpovio là 9,07 tháng (HR=0,69; p=0,122).

Trong nghiên cứu này, tính an toàn của Xpovio phù hợp với các nghiên cứu lâm sàng trước đây. So với các nghiên cứu lâm sàng để điều trị bệnh nhân đa u tủy và u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), có ít tác dụng phụ về huyết học và nhiễm trùng hơn. Trong nghiên cứu, các tác dụng ngoại ý liên quan đến điều trị (AE) phổ biến nhất là tăng bạch cầu và các triệu chứng tiêu hóa và thể chất. Hầu hết các tác dụng ngoại ý có thể được kiểm soát bằng cách điều chỉnh liều và / hoặc chăm sóc hỗ trợ tiêu chuẩn. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị không liên quan đến huyết học thường gặp nhất là buồn nôn (81%), chán ăn (60%), mệt mỏi (51%) và nôn (49%), chủ yếu là các biến cố cấp 1 và 2. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị cấp 3 và 4 thường gặp nhất là thiếu máu (19%), hạ natri máu (11%), giảm tiểu cầu (10%) và mệt mỏi (10%).

Mrinal M. Gounder, điều tra viên chính của nghiên cứu SEAL và là bác sĩ tham gia tại Trung tâm Dịch vụ Điều trị Phát triển và Dịch vụ Sarcoma của Trung tâm Ung thư Sloan Kettering, cho biết: “Sarcoma mỡ biệt hóa là một khối u đặc biệt hung hãn xảy ra trong mô mỡ của con người. Nó có liên quan đến tỷ lệ di căn, tái phát và tử vong cao. Thật không may, có rất ít lựa chọn điều trị hiệu quả cho những bệnh nhân mắc bệnh ở giai đoạn nặng. Dữ liệu được trình bày tại cuộc họp CTOS 2020 cho thấy rằng so với nhóm dùng giả dược, số lượng trung bình bệnh nhân được điều trị bằng Xpovio không có sự sống còn tiến triển (PFS) đã được cải thiện đáng kể về mặt thống kê. Đối với những bệnh nhân này, mở rộng PFS là một mục tiêu lâm sàng quan trọng, bởi vì sự phát triển nhanh chóng của bệnh này thường dẫn đến tử vong sớm."

Tiến sĩ Sharon Shacham, Chủ tịch kiêm Giám đốc Khoa học của Karyopharm, cho biết:" Chúng tôi vui mừng chia sẻ với các bạn những kết quả quan trọng của phần SEAL giai đoạn 3 của nghiên cứu. Đây là dữ liệu lâm sàng tiên tiến đầu tiên của Xpovio trong chỉ định khối u đặc. Chúng tôi tin rằng những dữ liệu này rất mạnh mẽ. Điều này hỗ trợ mục tiêu của chúng tôi là phát triển Xpovio hai lần một tuần như một liệu pháp uống hiệu quả, tiện lợi và mới lạ để kéo dài thời gian sống thêm không tiến triển (PFS) ở những bệnh nhân mắc bệnh u mỡ biệt hóa không thể cắt bỏ tiến triển. Chúng tôi xem lại những dữ liệu này, tôi đặc biệt vui mừng vì Xpovio là liệu pháp uống đầu tiên cho thấy hoạt động ở những bệnh nhân mắc bệnh u mỡ đã được điều trị trước đó. Chúng tôi mong muốn gửi đơn đăng ký thuốc mới cho Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vào quý đầu tiên của năm 2021 (NDA), tìm kiếm sự chấp thuận cho Xpovio để điều trị cho bệnh nhân trong nghiên cứu SEAL. Nếu được chấp thuận, Xpovio sẽ trở thành loại thuốc uống không hóa trị đầu tiên được sử dụng để điều trị bệnh nhân mắc bệnh u mỡ không biệt hóa."

Xpovio là chất ức chế xuất khẩu hạt nhân chọn lọc, hạng nhất (SINE). Vào tháng 8 năm 2018, Deqi Pharmaceutical và Karyopharm Therapeutics đã đạt được hợp tác chiến lược để cùng phát triển 4 loại thuốc uống cải tiến, bao gồm 3 chất đối kháng SINE XPO1 Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor và một chất ức chế đích kép PAK4 và NAMPT KPT -9274. Vào tháng 1 năm 2019, ATG-010 (Xpovio) đã nhận được sự chấp thuận lâm sàng ở Trung Quốc để điều trị bệnh đa u tủy xương tái phát và khó chữa. Thuốc này cũng là chất ức chế xuất khẩu hạt nhân có chọn lọc đầu tiên được phát triển ở thị trường Trung Quốc đối với bệnh đa u tủy (SINE).

Thành phần dược phẩm hoạt động của Xpovio là selinexor, là một hợp chất tiên phong, đường uống, chất ức chế xuất khẩu hạt nhân (SINE), liên kết và ức chế protein xuất khẩu hạt nhân XPO1 (còn được gọi là CRM1), dẫn đến protein ức chế khối u trong nhân tích lũy, sẽ khởi động lại và khuếch đại chức năng ức chế khối u của chúng, dẫn đến quá trình apoptosis có chọn lọc của các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đáng kể đến các tế bào bình thường.

Tại Hoa Kỳ, Xpovio đã được FDA chấp thuận cho 2 chỉ định khối u để điều trị bệnh đa u tủy xương chịu nhiệt gấp 5 lần (MM) và u lympho tế bào B lớn lan tỏa tái phát hoặc chịu lửa (DLBCL), cụ thể: (1) Kết hợp với dexamethasone, được sử dụng cho những trường hợp tái phát đã điều trị ít nhất 4 liệu pháp trong quá khứ và chịu được ít nhất 2 chất ức chế proteasome (PI), ít nhất 2 chất ức chế miễn dịch (IMiD) và một kháng thể đơn dòng chống CD38 Bệnh nhân đa u tủy xương chịu lửa ( RRMM). (2) Để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị DLBCL tái phát hoặc khó chữa đã nhận được ít nhất 2 liệu pháp toàn thân, bao gồm cả DLCBL do u lympho nang (FL).

Điều đáng nói là Xpovio là chất ức chế xuất khẩu hạt nhân (SINE) đầu tiên và duy nhất được FDA chấp thuận. Thuốc này cũng là loại thuốc đầu tiên được phê duyệt cho mục tiêu mới là u tủy (XPO1) kể từ năm 2015. Ngoài ra, Xpovio hiện là liệu pháp uống đơn tác nhân duy nhất được phê duyệt để điều trị DLBCL tái phát hoặc khó chữa.

Hiện tại, ứng dụng thuốc mới bổ sung của Xpovio' (sNDA) để điều trị bệnh đa u tuỷ bậc hai đang được FDA Hoa Kỳ xem xét. Nếu được chấp thuận, Xpovio sẽ cung cấp một bổ sung quan trọng cho mô hình điều trị cho những bệnh nhân bị MM tái phát hoặc khó chữa. Hiện tại, Karyopharm đang đánh giá tiềm năng của selinexor để điều trị một loạt các khối u ác tính huyết học và khối u đặc trong nhiều nghiên cứu lâm sàng từ giữa đến cuối, bao gồm đa u tủy (MM), u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL), u mỡ (SEAL) Nghiên cứu), ung thư nội mạc tử cung, u nguyên bào thần kinh đệm tái phát.