Thuốc ức chế Belumosudil có tác dụng mạnh, và BioNova Pharma có quyền đối với Trung Quốc!

Kadmon Holdings gần đây đã thông báo rằng kết quả của thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2a KD025-208 (NCT02841995) đánh giá belumosudil (KD025) để điều trị bệnh ghép-chủ mãn tính (cGVHD) đã được công bố trên tạp chí hàng đầu trong lĩnh vực ung thư ," Tạp chí Ung thư học lâm sàng" (Tạp chí Ung thư học Lâm sàng). of Clinical Oncology). Đối với bài viết, hãy xem: Ức chế ROCK2 với Belumosudil (KD025) để điều trị bệnh ghép mạn tính đối với vật chủ.

belumosudil là một chất ức chế protein kinase 2 (ROCK2) liên kết với Rho có chọn lọc qua đường uống. Ứng dụng thuốc mới (NDA) của thuốc để điều trị cGVHD đang được FDA Hoa Kỳ xem xét ưu tiên. Ngày mục tiêu của Đạo luật Phí sử dụng thuốc theo toa (PDUFA) là ngày 30 tháng 8 năm 2021. Vào tháng 10 năm 2018, FDA đã cấp chỉ định thuốc đột phá belumosudil (BTD) để điều trị cho bệnh nhân cGVHD đã nhận được 2 liệu pháp toàn thân trở lên nhưng không thành công . Ngoài ra, FDA cũng cấp cho belumosudil một chỉ định thuốc dành cho trẻ mồ côi (ODD) để điều trị cGVHD.

Vào tháng 11 năm 2019, BioNova Pharma và Kadmon đã đạt được hợp tác chiến lược và đạt được sự ủy quyền phát triển lâm sàng và thương mại hóa độc quyền của belumosudil (mã phát triển của Yehui Pharma: BN101) để điều trị bệnh ghép đối với vật chủ (GVHD) tại Trung Quốc cho phép. Theo thông tin được truy xuất bởi Trung tâm Đánh giá Thuốc (CDC) của Cục Quản lý Sản phẩm Y tế Quốc gia (NMPA) của Trung Quốc, viên uống BN101 đã được cấp phép thử nghiệm lâm sàng CDE vào tháng 6 năm 2020 và chỉ định điều trị là cGVHD.

Chủ tịch kiêm Giám đốc điều hành Kadmon Harlan W. Waksal, MD, cho biết:" Nghiên cứu lâm sàng đầu tiên của chúng tôi về cGVHD cho thấy rằng belumosudil có thể mang lại hiệu quả lâu dài và có ý nghĩa ở những bệnh nhân mắc cGHVD chịu lửa và có khả năng dung nạp rất tốt. Những kết quả tích cực này đã được nhân rộng trong các thử nghiệm lâm sàng quan trọng của ROCKstar&# 39 và hỗ trợ khả năng của belumosudil. Hiện tại, những bệnh nhân bị cGVHD rất cần những phương pháp điều trị mới. Nếu được chấp thuận, belumosudil sẽ mang lại ý nghĩa cho những bệnh nhân này Những lợi ích về mặt lâm sàng."

belumosudil (KD025) cấu trúc hóa học và cơ chế hoạt động

cGVHD là một biến chứng gây tử vong thường gặp sau khi ghép tế bào gốc tạo máu. Trong cGVHD, các tế bào miễn dịch được cấy ghép (ghép) tấn công các tế bào' của bệnh nhân (vật chủ), gây viêm và xơ hóa ở nhiều mô như da, miệng, mắt, khớp, gan, phổi, thực quản và đường tiêu hóa. Tại Hoa Kỳ, hiện có khoảng 14.000 trường hợp bệnh nhân cGVHD, và khoảng 5.000 bệnh nhân mới được thêm vào mỗi năm.

belumosudil là một chất ức chế đường uống có chọn lọc đối với protein kinase 2 (ROCK2), là một con đường tín hiệu điều chỉnh phản ứng miễn dịch và con đường xơ hóa. belumosudil ức chế con đường tín hiệu ROCK2, có thể điều chỉnh giảm tế bào Th17 tiền viêm, tăng tế bào T điều hòa (Treg), cân bằng lại phản ứng miễn dịch và điều trị rối loạn chức năng miễn dịch. Ngoài cGVHD, belumosudil cũng đang được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 (KD025-209) để điều trị bệnh nhân người lớn mắc chứng xơ cứng toàn thân (SSc). Vào năm 2020, FDA đã cấp cho belumosudil Chỉ định Thuốc dành cho Trẻ mồ côi (ODD) để điều trị SSc.

KD025-208 là một nghiên cứu giai đoạn 2a khám phá liều, nhãn mở, thu nhận 54 bệnh nhân mắc cGVHD, những người đã được điều trị 1-3 liệu pháp trước đó. Dữ liệu cho thấy trong nhóm 3 bệnh nhân, tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) kết hợp là 65%. Sự thuyên giảm được quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân, bao gồm cả những bệnh nhân có liên quan đến 4 cơ quan trở lên. Trong số những bệnh nhân thuyên giảm, họ cho thấy sự thuyên giảm lâu dài, với thời gian thuyên giảm trung bình (DOR) là 35 tuần. Ngoài ra, theo thang điểm triệu chứng Lee-cGVHD giảm ít nhất 7 điểm, 50% số người được hỏi có cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng đối với các triệu chứng. Belumosudil cũng đã được chứng minh là làm giảm việc sử dụng steroid, với 67% bệnh nhân có thể giảm liều steroid và 19% bệnh nhân ngừng sử dụng steroid hoàn toàn. Trong nghiên cứu này, belumosudil được dung nạp tốt ở tất cả các nhóm thuần tập, và không có tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thuốc và không có nguy cơ nhiễm trùng tăng lên.

belumosudil NDA được hỗ trợ bởi kết quả tích cực của thử nghiệm lâm sàng quan trọng ROCKstar (KD025-213, NCT03640481). Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở, được thực hiện ở người lớn và thanh thiếu niên mắc cGVHD, những người trước đây đã nhận được ít nhất hai liệu pháp toàn thân. Trong nghiên cứu, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm và được dùng belumosudil 200 mg mỗi ngày một lần (200 mg QD) và 200 mg hai lần một ngày (200 mg BID), 66 bệnh nhân trong mỗi nhóm. Trong nghiên cứu này, nếu giới hạn dưới của KTC 95% của tỷ lệ phản hồi tổng thể (ORR) vượt quá 30%, thì sẽ đạt được ý nghĩa thống kê. Các kết quả được công bố trước đây cho thấy rằng trong một phân tích tạm thời (tháng 10 năm 2019) được thực hiện 2 tháng sau khi hoàn thành việc đăng ký bệnh nhân&# 39, nghiên cứu đã đạt đến điểm cuối ORR. Dữ liệu cho thấy ORR của nhóm KD025 200mg QD và 200mg BID là 64% (KTC 95%: 51%, 75%, p< 0,0001)="" và="" 67%="" (ktc="" 95%:="" 54%,="" 78%,="">< 0,0001),="" tương="" ứng,="" dữ="" liệu="" có="" ý="" nghĩa="" thống="" kê="" và="" ý="" nghĩa="" lâm="">

Dữ liệu trong 12 tháng của nghiên cứu đã được công bố tại Hội nghị thường niên lần thứ 47 của Hiệp hội Cấy ghép Tủy Máu và Xương Châu Âu (EBMT2021) vào tháng 3 năm 2021 (xem: ROCKstar: Belumosudil trong cGVHD - EBMT 2021 Slides). Kết quả cho thấy: trong vòng 12 tháng Khi phân tích theo dõi, ORR của nhóm KD025 200mg QD và 200mg BID là 73% (KTC 95%: 60%, 83%, p< 0,0001)="" và="" 77%="" (95="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" dữ="" liệu="" có="" ý="" nghĩa="" lâm="" sàng="" và="" ý="" nghĩa="" thống="" kê.="" ngoài="" ra,="" sự="" thuyên="" giảm="" điều="" trị="" được="" quan="" sát="" thấy="" ở="" tất="" cả="" các="" phân="" nhóm="" bệnh="" nhân="" chính,="" và="" sự="" thuyên="" giảm="" hoàn="" toàn="" được="" quan="" sát="" thấy="" ở="" tất="" cả="" các="" hệ="" cơ="" quan="" bị="" ảnh="" hưởng="" (bao="" gồm="" phổi),="" bao="" gồm="" các="" cơ="" quan="" bị="" bệnh="" xơ="">

Belumosudil hoạt động tốt ở tất cả các tiêu chí phụ: thuyên giảm lâu dài, với DOR trung bình là 50 tuần, và 60% bệnh nhân có thời gian thuyên giảm ≥20 tuần. Tỷ lệ sống sót sau 12 tháng không hỏng hóc (FFS) là 58%. Ở 60% bệnh nhân, một sự cải thiện đáng kể về mặt lâm sàng trong thang điểm Lee Triệu chứng (LSS) (thước đo chất lượng cuộc sống) so với ban đầu đã được quan sát thấy. 64% bệnh nhân có thể giảm liều corticosteroid, và 21% bệnh nhân ngừng điều trị corticosteroid hoàn toàn. Belumosudil được dung nạp tốt và các tác dụng ngoại ý phù hợp với mong đợi ở bệnh nhân cGVHD.

Điều tra viên của nghiên cứu ROCKstar, chủ tịch ban chỉ đạo ROCKstar, giám đốc y tế của Trung tâm Ung thư Vanderbilt-Ingram (VICC), và giáo sư y khoa tại Trung tâm Y tế Đại học Vanderbilt Madan Jagasia trước đây đã tuyên bố:" cGVHD là một Không hài lòng lớn Trong lĩnh vực nhu cầu y tế, belumosudil đã cho thấy kết quả thuyết phục trong điều trị cGVHD tiên tiến. Quan trọng là, belumosudil được dung nạp rất tốt, điều này cho phép những người tham gia thử nghiệm tuân thủ điều trị và đạt được hiệu quả điều trị giảm nhẹ. Kết quả cho thấy, nếu được chấp thuận, belumosudil có tiềm năng trở thành nền tảng của mô hình điều trị cGVHD và sẽ mang lại những lợi ích lâu dài và có ý nghĩa cho những bệnh nhân mắc căn bệnh hiểm nghèo này."